被遗忘的mRNA研究先驱——《华尔街日报》

研究人员卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼因发现如何修饰信使RNA、为新冠疫苗铺平道路，几乎赢得了所有能想象到的科学奖项，以及数千万美元的特许权使用费。

但实际上，这些疫苗都未采用卡里科和韦斯曼开发的修饰技术，而是使用了西雅图地区一位名不见经传的生物化学家的成果。

杰森·施鲁姆既未获得赞誉，也未赢得奖项。十多年前，他因与首席执行官关系紧张离开了莫德纳（这家生物技术公司开创了mRNA疫苗）。此后多年，他一直在等待莫德纳承诺给他的股份。

现年42岁的施鲁姆这些年在制药业其他领域工作，怀着复杂的心情看着别人用他的成果拯救生命、赢得赞誉、积累财富。在此过程中，他成了mRNA领域的被遗忘者。

“当我看到mRNA领域的发展以及其他人取得的成功时，我感到高兴，”他说。“但看到它在你缺席的情况下继续前进，而你的贡献未被认可，这是毁灭性的。”

施鲁姆的故事提醒人们，科学突破通常是许多人多年努力的产物——而认可并不总是平等分配。

“虽然卡里科和韦斯曼完全配得上他们所有的奖项，但杰森做出了开创性的发现，”卡罗林斯卡学院mRNA治疗专家、莫德纳联合创始人肯尼思·柴恩说。

“他的工作提升了新冠疫苗的有效性，对疫苗获批可能起到了关键作用，”他表示。

卡塔琳·卡里科与德鲁·韦斯曼荣获2023年诺贝尔生理学或医学奖。图片来源：Rob Schoenbaum/Zuma Press施鲁姆的故事也表明，将科学发现转化为实际疗法需要科学家团队而非个人研究者的协作。

“科学成功的背后总有众人耕耘，”钱教授说道。

上世纪90年代，在宾夕法尼亚大学工作的卡里科和韦斯曼找到了修饰mRNA基本单元的方法，使其能避开人体免疫系统的识别。这样，分子就能在不被免疫系统攻击的情况下进入细胞。

他们的关键技巧是：用假尿苷（一种分子结构略有差异的物质）替代RNA的化学构件——尿苷。这一微小调整使mRNA成功躲避免疫系统，得以进入细胞并生成疫苗和药物所需的关键蛋白质。

这一洞见在病毒学领域具有革命性意义，为后续所有mRNA研究奠定了基础，并最终让他们获得了2023年诺贝尔生理学或医学奖。

然而，卡里科和韦斯曼的研究曾长期被忽视，直到哈佛医学院科学家路易吉·沃伦和德里克·罗西证明了他们的方法能生成多种蛋白质。这一发现表明mRNA可成为药物和疫苗的研发基础。

2010年，波士顿旗舰风投公司聘请施鲁姆加入其初创企业LS18。旗舰希望延续沃伦和罗西的研究前景，利用mRNA技术开发药物。

但面临一个巨大难题：宾夕法尼亚大学已将卡里科和韦斯曼的mRNA修饰技术授权给另一家公司。

2023年12月诺贝尔奖周期间，卡塔琳·卡里科在斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院发表演讲。图片来源：szilard koszticsak/Shutterstock施鲁姆被要求发现除卡里科与韦斯曼用假尿苷替代尿苷之外的其他mRNA修饰方法。他明白若失败，旗舰的初创公司将无法研制任何药物或疫苗。

当旗舰初创公司求助他时，28岁的施鲁姆还长着娃娃脸，刚从哈佛大学生物化学专业获得博士学位，这段学术训练使他具备调整mRNA的研究基础。

在沙特阿拉伯利雅得长大的施鲁姆是医院行政主管之子，平日总穿着黑色匡威全明星鞋，常带着柴犬幼崽斯特拉去办公室。

在剑桥肯德尔广场办公楼深处的小实验室里，施鲁姆独自工作时常播放古典乐，随即面临巨大压力。他发现左手有两根手指无法弯曲，后被确诊为退行性关节炎，这使操作实验仪器和处理化学液体变得困难。

在剧烈疼痛中坚持工作的施鲁姆，不断尝试以新方法修改mRNA分子。

2011年1月，施鲁姆取得重大突破。他发现一种名为N1-甲基假尿苷的假尿苷变体，比卡里科和韦斯曼的假尿苷更能有效降低细胞的免疫反应。

更重要的是：施鲁姆的调整似乎比宾夕法尼亚大学科学家的方法产生了更多的蛋白质。

最初，实验结果让施鲁姆感到沮丧。他的测试设备显示产生了如此多的蛋白质，以至于他确信出现了错误，必须重新进行实验。施鲁姆这样做了。那时他意识到自己发现了一些特别的东西。

这正是旗舰公司创始人努巴尔·阿费扬等待的消息。他迅速为新公司聘请了更多科学家和一位首席执行官，公司随后更名为Moderna。

施鲁姆在华盛顿州塔科马遛狗时表示，他本希望能积极参与新冠疫苗的研发工作。卡里科和韦斯曼2006年提交的专利申请包含了一系列分子修饰，其中包括施鲁姆后来开发的那种。但宾夕法尼亚大学的科学家们在施鲁姆工作多年后才将这些内容纳入论文。施鲁姆表示他未见过该专利申请，其关键发现是独立完成的。

“卡里科和魏斯曼的专利表明，他们是第一个认识到N1甲基假尿苷重要性的人——但这并不意味着他们是第一个将这一见解转化为疫苗的人，”专门研究生物技术知识产权并在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校任教的雅各布·舍尔科说。

随着时间的推移，施鲁姆与Moderna的新任首席执行官斯特凡纳·班塞尔发生了冲突，后者经常对员工施压。有一次，施鲁姆因在实验室熬夜工作过度劳累晕倒，摔断了鼻子并伤到了脸。

施鲁姆回忆说，有一天早上他9点多才到办公室，班塞尔质问他去了哪里。前一天晚上他在实验室工作到凌晨3点以后，但他没有向首席执行官解释，因为他觉得对方并不是真的在等一个答案。

施鲁姆说，后来班塞尔强迫他搬出办公室，并停止让他参加会议。最终，他在2012年离开了Moderna。

公司和班塞尔的发言人均未对施鲁姆与班塞尔的互动发表评论。

后来，Moderna的托尼·德·富热罗尔和其他研究人员在啮齿动物和其他非人灵长类动物身上证明，施鲁姆的化学修饰比卡里科和魏斯曼的假尿苷效果更好。Moderna的研究人员还开发了将mRNA包裹在纳米颗粒中的方法，在分子进入细胞的过程中保护它，同时允许mRNA被输送到身体的特定部位，这是另一个关键步骤。

“有许多莫德纳科学家为mRNA疫苗做出了贡献，但并未获得广泛关注，”公司发言人表示，“杰森·施鲁姆在莫德纳任职期间作出了重大贡献。”

施鲁姆目前就职于癌症生物技术公司Seagen，负责将研究实验室的药物推进至临床应用阶段。离开莫德纳后，施鲁姆发现自己成了mRNA研究在各大实验室突飞猛进的旁观者。他申请了生物技术公司及其他职位，但发现大多数人根本不知道他早期从事mRNA研究，这让他倍感沮丧。

最终，施鲁姆先后在医疗咨询行业、制药巨头辉瑞以及癌症生物技术公司Seagen担任不同职务，目前他正协助将Seagen研发实验室的药物推向临床。

他感激能在制药行业工作，但为自己未能参与mRNA技术的突破感到遗憾。“这个领域在没有我的情况下继续前进，”他说，“有种失落感。”

施鲁姆表示，和其他早期员工一样，他入职时公司承诺给予莫德纳上市前股份，但离职后并未兑现。后来公司代表告知没有记录显示他应得股份。

“他们表现得像不认识我，”施鲁姆说，“这让我非常难过。”

大约一年前，公司授予了施鲁姆这些股份，他透露目前这些股票价值约180万美元。

Moderna发言人表示，公司没有记录显示施鲁姆应得股份，且股票由第三方管理机构负责。

2020年，Moderna与另一家mRNA生物技术公司BioNTech竞相研发新冠疫苗，保护全球民众免受肆虐病毒的侵害，可能挽救了数百万生命。BioNTech当时与辉瑞合作。

BioNTech发言人回应称，公司"不掌握与施鲁姆博士或其所谓疫苗开发贡献相关的信息"。辉瑞代表未予置评。

两家公司的疫苗都采用了施鲁姆曾参与的化学修饰技术，他表示这带给自己"间接的满足感"。他说很高兴看到卡里科和韦斯曼获得荣誉。

他只是希望自己能在疫情爆发前的那些年以及2020年期间，更积极地参与疫苗研发工作。

如今施鲁姆却卷入了Moderna起诉辉瑞的专利侵权案。被同时列为被告的辉瑞及其合作伙伴BioNTech声明称，其疫苗基于BioNTech原创专利，将全力应对Moderna的指控。

在卡里科和韦斯曼荣获诺贝尔奖的同一天，舒鲁姆收到的却是截然不同的东西：辉瑞公司关于他在莫德纳早期mRNA研究工作的文件传票。尽管舒鲁姆并未被指控有任何不当行为，但他的早期研究被认为与此案相关——即便仅出于诉讼目的。

“我感觉自己像脱轨的火车，“他说，“这不是我预期会身处的位置。”

联系格雷戈里·扎克曼请致信 [email protected]

本文刊登于2023年12月14日印刷版，标题为《mRNA研究中的被遗忘者》