《华尔街日报》：预防心脏病发作的新方法

药物秋水仙碱用于治疗被称为"痛风"的关节灼痛病症已有2000多年历史。它还可治疗一种称为家族性地中海热的遗传性疾病，以及心包炎（心脏周围囊膜的炎症）。

如今秋水仙碱或将迎来一个令人意外的新角色。今年6月，美国食品药品监督管理局批准其低剂量剂型作为首款治疗心血管炎症的药物，这标志着心脏病预防的新策略。

若干因素可能限制心脏病专家对秋水仙碱的采用（至少在初期），包括对其副作用的担忧，以及其他几种降低心脏病风险新疗法的出现。但该药物的获批为心脏病学领域过去25年日益获得认可的理论提供了新佐证——炎症是动脉粥样硬化（动脉堵塞疾病）的关键诱因，而治疗炎症可降低心脏病发作风险。

长期以来，心脏病预防的基础策略一直是通过他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇。加用低剂量秋水仙碱（一项研究显示，对于已接受他汀类药物和其他预防药物治疗的患者，该药能使心血管风险降低31%）将使医生能够同时针对导致心脏病的两个生物学靶点。

“这是关于联合疗法，“哈佛大学附属波士顿布里格姆妇女医院心血管疾病预防中心主任保罗·里德克博士表示，“这两种有效降低风险的方法并不冲突，而是协同作用。”

里德克是Agepha Pharma公司的科学顾问，该公司拥有销售0.5毫克秋水仙碱用于降低心血管风险的权益，但他并未参与导致该药物获批的研究。

个性化治疗

更广泛地说，秋水仙碱现在是心脏病专家日益增长的药物库中的一部分，这将使他们能够个性化治疗，以期为高风险患者提供超越他汀类药物所能达到的心脏保护效果。例如，治疗糖尿病和肥胖症的新药（这两种疾病是心血管疾病的主要风险因素）被医生认为可以在降低心脏风险方面发挥重要作用。降低胆固醇的非他汀类药物也在其中。

“这里的关键是转向精准心脏病学，而不是一刀切的心脏病学，”印第安纳大学医学院教授、美国心脏病学会首席医疗官理查德·科瓦奇博士说。对于大多数已经在服用他汀类药物的患者，不再常规性地加倍降低胆固醇，“我们需要根据患者的个体风险因素来定制治疗方案。”

医生表示，高风险患者的基线策略不会改变：他汀类药物、血压控制以及阿司匹林或抗血小板药物以防止血栓形成。此外，还包括戒烟、健康饮食和定期锻炼。

“之后，就是个性化的方法，”巴尔的摩约翰霍普金斯大学西卡隆心血管疾病预防中心临床研究主任迈克尔·布拉哈博士说。

他设想了一种情景，医生们通过评估炎症风险（可通过高敏C反应蛋白标志物检测）、胆固醇水平、糖尿病及体重状况，来确定患者风险的主要驱动因素，然后开出最针对性降低该风险的药物。

“预防心脏病学正在经历复兴，“他表示，“我们能为高风险患者做的比以往任何时候都多。”

与里德克一样，布拉哈也是Agepha制药的科学顾问，但并未参与导致该药物获批的研究。

需要克服的障碍

研究数据显示，秋水仙碱价格低廉且安全，对许多患者会是有效选择。但作为可能引发医疗实践重要转变的代表药物，它面临挑战。腹泻通常与治疗痛风发作的高剂量相关，可能使医生犹豫，尽管研究人员表示在心脏相关试验中每日一次低剂量使用时这不是大问题。美国心脏病学会和美国心脏协会更新的治疗指南对秋水仙碱给出了弱推荐。

插图：皮特·瑞安另一个障碍是：缺乏制药公司的营销力量向临床医生和患者推广。FDA将该药物批准给了Agepha制药，这家总部位于迪拜的小型家族企业既没有销售团队，也未进入美国市场。该公司尚未能找到合作伙伴共同推广其名为Lodoco的药物。

抗炎药物降低心脏病风险的潜在市场巨大。临床试验数据显示，尽管接受强化他汀类药物治疗，约半数动脉粥样硬化患者的C反应蛋白（CRP）水平仍偏高。这类患者发生心脏病发作或其他心血管事件的风险显著高于CRP和低密度脂蛋白（LDL）水平较低的患者。

科瓦奇表示，对于这些患者而言，秋水仙碱"是我们目前拥有的首个可行选择”。丹麦制药公司诺和诺德正与多家企业共同研发新型抗炎药物以降低心脏风险。

建立关联

炎症是免疫系统应对损伤的正常反应，通常在修复完成后消退。但当冠状动脉壁持续受到低密度脂蛋白胆固醇、吸烟或膳食脂肪等因素侵害时，伴随免疫反应产生的炎症不会消退，反而会成为导致动脉壁脂肪斑块沉积的慢性过程，这些斑块可能破裂引发心脏病发作。动脉粥样硬化中的胆固醇还可能结晶，进一步激发免疫系统反应。

随着研究逐渐明确冠状动脉炎症与心脏病风险之间的关联，核心问题在于：靶向炎症的药物能否降低这种风险？

答案来自2017年由里德克主导的Cantos研究（纳入10,061名患者），该研究测试了诺华公司开发的抗体药物卡那奴单抗（靶向炎症相关免疫蛋白白细胞介素1β）。结果显示，对于已接受他汀治疗但CRP水平仍偏高的患者，与安慰剂组相比，卡那奴单抗治疗组主要心血管事件发生率降低15%，尽管该药物对LDL胆固醇水平没有影响。

克利夫兰诊所心脏研究所的首席学术官史蒂文·尼森博士（未参与该研究）表示，这一结果是“里程碑式的”，因为首次证明抑制炎症可在不降低胆固醇的情况下减少心血管风险。

“你观察得越多、研究得越深入，就越会相信炎症的重要性。”他说。

获批之路

但卡那奴单抗（商品名Ilaris）当时已获批用于治疗数种罕见病，其定价令其无法作为预防性药物推广。该药物虽显著降低了肺癌新发病例，但与安慰剂相比，也略微增加了致命感染发生率。诺华最终放弃向FDA申请该药的心血管风险适应症，导致心脏病学家虽获得明确的新靶点却无药可用。

这时秋水仙碱登场了。2006年，珀斯哈里·帕金斯医学研究所的心脏病学家马克·尼多夫博士在西澳大利亚某医院病房治疗一名严重心包炎患者时，首次使用单剂秋水仙碱，由此开启了该药的FDA获批之路。

“次日患者就感觉奇迹般好转。”尼多夫回忆道。他推测这种能快速缓解心包炎的药物或许可通过治疗动脉炎症对抗动脉粥样硬化。

随后他招募了一组正在服用他汀类药物且C反应蛋白（CRP）水平升高的患者，随机分配他们服用或不服秋水仙碱。一个月后，用药组患者的CRP水平出现“极为显著的下降”。

尼多夫同样被一项关于胆固醇晶体在心血管炎症中作用的研究所震撼。秋水仙碱用于治疗痛风疼痛，其发病机制类似——尿酸晶体侵袭关节。

基于此，他与同事在没有药企资助的情况下，启动了一项为期四年的试点研究"洛多可”，从他自己的临床实践中招募了约500名患者，使用常见的0.5毫克剂量秋水仙碱。

2012年尼多夫在美国心脏协会会议上公布的结果令人振奋，澳大利亚团队随即与荷兰同行开展了名为"洛多可2"的大型随机双盲研究。他们纳入了5,522名稳定性心血管疾病患者。

几乎同时，加拿大研究人员开展了名为"科尔科特"的秋水仙碱研究。该研究招募了4,745名患者，旨在测试在他汀类药物治疗基础上加用秋水仙碱，能否减少过去30天内发生过心脏病发作患者的复发事件。

2017年卡那单抗的阳性结果公布时，“洛多可2"研究正在进行中。“我们非常激动，“尼多夫说。虽然作用机制不同，但秋水仙碱靶向了卡那单抗的主要目标，这让人对"洛多可2"试验的积极结果充满期待。

果然，2020年公布的"洛多可2"研究使心血管事件相对风险降低了31%。此前几个月，“科尔科特"研究发现风险降低了23%。绝对数据显示，每治疗100名患者，秋水仙碱可预防2.5至3次心脏病发作或其他事件。

Agepha制药公司从澳大利亚企业获得了0.5毫克秋水仙碱用于降低心血管风险的销售权，他们利用这些数据向美国FDA申请批准。

该公司本月早些时候在美国以每月99美元的定价上市该药物。目前仍在与保险公司协商支付方案，但计划对无力承担费用的群体免费提供。由于缺乏销售团队和电视广告预算，该公司上周开始通过线上渠道向心脏病专家推广这款药物。

“我们是一家致力于为患者做大事的小公司，“Agepha制药总经理安东尼娅·里尔-克尔曼表示。

严峻的市场环境

秋水仙素面临严峻的市场挑战。除他汀类药物外，其他潜在的心血管风险降低方案还包括诺和诺德的Wegovy等治疗肥胖和糖尿病的GLP-1受体激动剂，以及SGLT2抑制剂类糖尿病药物。这些药物在心脏预防方面的完整风险收益数据尚未明确。

安进公司的Repatha、再生元公司的Praluent（均为PCSK9抑制剂），以及Esperion Therapeutics公司以Nexletol为商品名上市的贝派地酸，是其他可选方案。临床研究表明，在强化他汀治疗基础上加用这些非他汀类药物，可小幅额外降低LDL水平和心脏风险。

Lodoco每月99美元的定价远低于Wegovy（在沃尔格林药店标价超过1600美元/月，不含保险或折扣）或Repatha等PCSK9抑制剂（约650美元/月）。研究显示，Lodoco对心脏风险的相对降低幅度至少与其他方案相当。

注意事项与犹豫

瑞德克和其他熟悉该药物的心脏病专家表示，医生在开具处方时可能会谨慎行事。瑞德克指出：“这种药物并不适合所有人。“例如，不应给予患有肾脏或肝脏疾病的患者使用。

获批的每日一次0.5毫克剂量略低于美国市场上已有的0.6毫克非专利秋水仙碱，可能减轻与较高剂量相关的肾脏风险。但心脏病专家在将秋水仙碱作为常规选择之前，可能需要时间适应它，还有其他原因。

其中之一是其他抗炎治疗的历史。止痛药万络（Vioxx）曾被视为抑制心血管炎症的潜在候选药物，但在2004年因导致心脏病发作和心脏病死亡而被撤市。就在卡那单抗（canakinumab）成功减少冠状动脉事件的报道后不久，瑞德克展示了另一项研究的数据，显示用于治疗炎症性疾病类风湿性关节炎的非专利药物甲氨蝶呤未能降低心脏风险。

美国心脏病学会和美国心脏协会于7月发布的最新治疗指南首次承认了炎症在动脉粥样硬化发展中的作用。但指南并未推荐秋水仙碱，仅表示"可以考虑"将其作为减少"复发性"心血管事件的选择之一。指南指出，由于与其他药物的潜在相互作用以及非心脏相关死亡的轻微增加等原因，秋水仙碱的使用应限于极高风险患者，“直到获得更多数据”。

克利夫兰诊所的尼森医生一直为特定患者开具0.6毫克剂量的秋水仙碱，他表示在FDA批准后，可能会根据价格因素向更多患者提供这两种版本中的一种。

“我认为它将发挥一定作用，但会是在我们尝试其他可行措施之后，“他说道。

印第安纳大学的科瓦奇医生提醒，已服用多种药物的高风险患者可能抗拒再添加新药，尤其是这种虽可能降低严重风险却无法改善症状的药物——这也是许多预防性药物面临的共同难题。

约翰霍普金斯大学西卡龙心血管疾病预防中心主任罗杰·布鲁门撒尔博士表示，鉴于新指南给出的建议并不热烈，在开具该药物前，他更倾向于敦促患者首先努力改变生活方式——戒烟、减重和运动都能降低炎症水平。

随着人们对Wegovy等减肥药兴趣的增长，约翰霍普金斯的布拉哈指出，秋水仙碱"将进入一个竞争激烈的领域。但它将成为独一无二的药物——唯一获批用于心脏病的抗炎药。”

罗恩·温斯洛是新罕布什尔州北康威的撰稿人，联系方式：[email protected]。

更正声明理查德·科瓦奇博士是印第安纳波利斯市印第安纳大学医学院教授。本文早期版本错误称其为布鲁明顿校区印第安纳大学教授。（更正于9月25日）

本文发表于2023年9月25日印刷版，标题为《预防心脏病发作的新方法》。