我们如何衰老——以及科学家们如何努力逆转这一过程 - 《华尔街日报》

痴迷于衰老研究的科学家们正在绘制一幅人体随年龄增长而变化的路线图，希望借此开发出帮助人类延长健康寿命的疗法。

他们将这张路线图称为"衰老标志"——一系列与人类不可避免走向死亡相关的生物学特征和机制。过去十年来，这些标志性特征指导了清除停止分裂细胞的药物研发，以及使细胞恢复年轻状态的基因疗法开发。

欧洲科学家在2013年发表于《细胞》期刊的论文中确立了九大衰老标志，该研究在衰老领域被广泛引用。这些标志包括：端粒（染色体末端的DNA片段）缩短；细胞衰老（细胞停止分裂）；以及细胞营养调控机制失调。

这些标志性特征会随着年龄增长显现，当它们被强化时会加速衰老过程。研究人员正试图理解这些特征之间错综复杂的关联。一些科学家认为，这可能解开人类衰老之谜。

科学家们正在接近解答那些长期困扰思想家的谜题。大约4000年前刻在泥板上的史诗《吉尔伽美什》中，同名主人公就执着于战胜死亡。公元前210年去世的中国秦始皇曾饮用汞制剂以求长生。

“衰老问题贯穿人类历史长河，始终激发着人们的想象力，“西班牙奥维耶多大学生物化学家卡洛斯·洛佩斯-奥廷表示，他是衰老标志论文的合著者，“但直到最近，它才受到真正深入的科学审视。”

一个备受关注的标志是表观基因组的变化，它由能够附着在DNA上并调控基因开关的化学化合物和蛋白质组成。一些研究者认为，表观基因组中错误的积累会驱动衰老，而通过“重编程”细胞来消除这些错误可能会延长寿命。

日本干细胞研究员山中伸弥因发现能将细胞表观基因组重编程至胚胎状态的蛋白质，于2012年获得诺贝尔奖。

科学家们已使用这些蛋白质延长了小鼠的寿命，并逆转了小鼠和猴子的失明。由山中伸弥担任顾问的生物技术公司Altos Labs、Retro Biosciences以及谷歌母公司Alphabet旗下的Calico Life Sciences，正在探索细胞重编程是否能延长寿命或改善健康。

Dorian Therapeutics和Senolytic Therapeutics正在开发清除或阻止衰老细胞（另一衰老标志）形成的药物，以验证这是否能延缓衰老并减轻年龄相关疾病。

其他科学家正在试验针对营养感应通路的药物：这些通路是细胞用于识别糖类、蛋白质等能量源的传感器。随着年龄增长，传感器效率下降，其退化与代谢紊乱、癌症等多种健康问题相关。

限制饮食会影响营养感应通路，研究表明这可能延长寿命。大幅减少卡路里的饮食被证实可延长寿命并改善健康。一种理论认为，热量限制会给细胞施加压力，从而增强其适应力。

包括雷帕霉素在内的药物似乎能模拟热量限制的效果，已在小鼠实验中显示出延长寿命的作用。雷帕霉素通过阻断某种营养传感器发挥作用，通常被器官移植受者用于抑制免疫反应。

总部位于华盛顿大学的"狗狗衰老项目"正在测试雷帕霉素能否延长宠物犬的寿命。AgelessRx公司和哥伦比亚大学的研究团队正协助开展临床试验，验证雷帕霉素在人类抗衰老方面的潜力。

上世纪流行的一种理论认为，端粒（另一个衰老标志物）可能是对抗衰老的终极解决方案。因揭示端粒分子特性及端粒酶（一种能维持或延长端粒的酶）而获得2009年诺贝尔奖的研究者们

研究显示，端粒会随年龄增长缩短，较短的端粒似乎与疾病相关。但延长端粒是否能延长寿命尚不明确。激活端粒酶可能导致癌细胞不受控增殖。根据《新英格兰医学杂志》五月发表的研究，端粒异常长的人群患肿瘤和血液疾病的风险更高。

尽管如此，包括端粒治疗公司和Geron在内的部分研究者及企业仍在探索通过调控端粒来治疗癌症及其他年龄相关疾病。

“这就像杰基尔博士与海德先生：我们希望在癌细胞中阻止端粒酶的作用……但安全地延长端粒可能对多种与年龄相关的疾病有益，”达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的分子生物学家、Telos Biotech联合创始人杰里·谢伊说道。该公司正通过延长端粒来尝试改善癌症患者的免疫功能。

狗狗衰老项目正在测试雷帕霉素是否能延长宠物狗的寿命。图片来源：狗狗衰老项目研究衰老的学者表示，这些标志性特征帮助塑造了该领域的共同愿景。但伦敦大学学院的遗传学家戴维·杰姆斯指出，虽然这些特征描述了衰老过程中发生的一些变化，但并未解释为何会出现这些变化。

它们未能达到哲学家托马斯·库恩在20世纪60年代定义的范式标准——即解释科学现象的共享价值观和理念。“没有范式就无法形成一个领域，”杰姆斯说道。

提出最初衰老标志的团队今年基于后续研究又补充了三个新特征：慢性炎症；微生物组失衡（即人体内共生的微生物群落）；以及自噬功能缺陷（即细胞回收自身部分受损结构的能力）。

丹麦遗传学家莱娜·尤尔·拉斯穆森表示，随着研究进展，很可能出现更多标志性特征，同时有些会被淘汰或合并。去年她与同事共同提出了其他几项特征。

“这些标志是动态的，”拉斯穆森说。

衰老的九大标志

以下是研究人员发现的随着年龄增长而发生的关键生物学变化

**基因组不稳定性：**随着时间推移DNA损伤积累，基因组中会累积突变

**端粒损耗：**染色体末端的保护结构——端粒被发现会缩短

**表观遗传改变：**调控基因开关的进程会随时间发生变化

**蛋白质稳态丧失：**细胞中控制蛋白质合成、维护和清理的机制会受损

**营养感应失调：**细胞用于调节葡萄糖等能量源的传感器会失效

**线粒体功能障碍：**细胞的动力工厂——线粒体可能受损并功能失常

**细胞衰老：**停止分裂但未死亡的细胞会随年龄增长而积累

**干细胞耗竭：**能分化成多种细胞类型并作为身体修复系统的干细胞会丧失再生能力及其他功能

**细胞间通讯改变：**细胞可能失去彼此正常沟通的能力

联系记者多米尼克·莫斯伯根：[email protected]

本文发表于2023年8月28日印刷版，标题为《延长人类寿命推动生物技术新项目》。