新型超声波疗法或有助于治疗阿尔茨海默病和癌症——《华尔街日报》
Denise Roland
超声波这项已有数十年历史的技术，因能早期观察胎儿发育而闻名，如今可能为解决长期困扰药物研发者的难题提供钥匙——如何将药物递送至阿尔茨海默病和癌症等疾病的难达病灶。
一项将超声波与注入血管的惰性气体微泡相结合的前沿技术，既能提升化疗药物对肿瘤细胞的递送效率，又能帮助药物突破人体最顽固的防线——血脑屏障。该技术还正被探索作为基因治疗的新型递送方式。
“这种超声联合微泡的增强给药技术具有极其多样的应用前景，“费城托马斯·杰斐逊大学放射学教授兼超声物理主任弗莱明·福斯伯格表示。他指出，无论是针对脑部还是全身其他部位的肿瘤，药物治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森病的效果常因组织渗透性差而受限。
精准递送药物至病灶
多数药物需从血液系统进入周围组织才能抵达靶区。药物必须穿过人体最细小的毛细血管薄壁，才能到达目标细胞。某些身体部位的递送难度尤为突出：部分肿瘤被致密结缔组织网络包裹形成渗透屏障；而大脑中的毛细血管壁细胞排列紧密，形成了绝大多数药物无法穿透的天然防线。
这种新方法依赖于定向超声波，这些声波会使注入血液中的微小气泡产生振动。由此产生的力量——有人将其比作歌剧演唱家的声音能让酒杯颤动甚至碎裂——会破坏周围的毛细血管壁和组织，暂时形成微观间隙，早期人体研究已表明这有助于药物通过。
Carthera公司用于大脑的超声波发射装置嵌入了钛网中。图片来源：Carthera哈佛医学院放射学副教授、布莱根妇女医院研究员Seung-Schik Yoo表示，随着研究进入更大规模的人体试验阶段，必须探讨一些关键问题。他曾在相关领域进行研究。其一是确保这种破坏不会对组织造成任何持久损伤。其二是确定该手术可以应用的频率——以及是否存在应用次数的限制。
该手术在给药期间或之后不久进行。通常，在目标部位施用类似于胎儿成像所用的超声波约五分钟的同时，通过静脉注射微泡。例如，在一项癌症试验中，微泡和超声波在化疗开始后约一小时施用，以便在手术时血液中的药物浓度较高。
虽然微泡会流经整个血液系统，但组织的破坏仅发生在暴露于超声波的身体部位。这种效果是暂时的，最短仅持续一小时，而微泡在血液中仅停留约五分钟。研究人员表示，气泡的微小尺寸意味着它们不会造成血管堵塞的危险。
这些组件技术并非新事物。超声波在医学领域的应用已有半个多世纪的历史。自20世纪90年代以来，注入血液的微泡作为造影剂被广泛用于增强诊断性超声成像。
科学家们观察到超声波会使这些微泡产生共振，并发现了这种力量辅助药物递送的潜力。2001年，哈佛医学院的科学家们证实，超声波结合微泡能够打开兔子的血脑屏障。此后多年间，科学家们在多种动物身上测试了该方法，积累的早期证据表明它能提升药物吸收率，并带来诸如增强癌症肿瘤缩小等显著疗效。
脑癌治疗新突破
如今早期人体试验正取得鼓舞人心的成果。在一项针对胶质母细胞瘤（一种脑癌）患者的小型研究中，研究人员发现，将该技术与强效化疗药物卡铂联用时，受靶向照射的脑组织中药物浓度达到未照射区域的6倍。使用另一种抗癌药物紫杉醇治疗的患者中，实施该方法的区域药物浓度高出3.7倍。参与试验的西北大学神经外科副教授亚当·索纳本德指出，正常情况下这两种药物很少用于治疗脑癌，因为它们几乎无法穿透血脑屏障。
法国公司Carthera的首席科学官Michael Canney表示，在胶质母细胞瘤试验中，使用了该公司开发的一种小型设备，以解决超声波难以穿透颅骨导致声波衰减的问题。这款超声发射装置被嵌入钛网中，用于在肿瘤切除手术后重建颅骨间隙，并直接置于大脑上方。当通过类似注射器的机制连接到电源时，它会发射超声波。气泡和药物则通过静脉输注方式注入患者手臂。
挪威公司Exact Therapeutics最近向投资者透露，在一项一期临床试验中，两名患者在化疗期间接受超声波联合微泡治疗，其肝脏肿瘤的缩小幅度大于未接受超声波治疗的患者。该试验目前仍在伦敦皇家马斯登医院进行，结果尚未经过同行评审。
该公司开发了一种混合微小油滴的微泡制剂。当暴露于特定频率的超声波时，这些微泡会在目标组织附近的毛细血管中暂时结合形成稍大的气泡。Exact Therapeutics首席执行官Per Walday指出，这些气泡会直接压迫毛细血管壁并停留更长时间，从而增强并延长破坏效应，使药物能够进入目标组织。
基因治疗新途径
总部位于旧金山的SonoThera公司正在研发一项利用微泡和超声波递送基因治疗的技术。图片来源：SonoThera这项新型超声波技术的另一潜在应用领域是基因治疗。目前基因治疗依赖减毒病毒来携带基因材料并植入目标细胞，但该方法的缺陷在于病毒会引发免疫反应，导致重复给药时会被人体防御系统快速清除。病毒载体的另一局限性是其携带的基因存在尺寸限制。动物研究表明，超声波联合微泡技术可在无病毒载体的情况下将基因材料送入目标细胞。SonoThera公司首席执行官肯尼思·格林伯格表示，这家旧金山初创企业正开发该技术，目标是在2025年启动一期临床试验。
格林伯格指出，当前研究的重点在于精确调控超声波的波长与波形，使目标组织产生恰如其分的振动。“就像交响乐一样，超声波能传递不同声波、谐波、振幅与时序的复杂组合，“他解释道，“新技术的关键在于如何优化声学参数，以实现特定靶向器官的药物递送最大化。”
业内人士表示，超声波研究将开启众多新机遇。“这仅仅是开始，“Carthera公司的坎尼表示。他认为借助该技术，医生可以重新评估过去疗效不佳的药物，思考核心问题：“究竟是药物本身无效，还是我们未能将药物递送至目标部位？”
刊登于2023年8月1日印刷版，标题为《超声波疗法有助于药物输送》。