《华尔街日报》：像Ozempic这样的“怪兽”减肥药最初源自真正的“怪兽”

在Ozempic或Mounjaro问世之前，人们研究的是鱼内脏和吉拉毒蜥。

这些彻底改变肥胖症治疗的重磅糖尿病药物看似凭空出现，在过去一年里颠覆了整个减肥行业。但它们并非突然降临。它们是两种看似无关的科学研究历经数十年后出人意料的成果，最初源于对两种不起眼生物的研究：一种肉食性鱼类和一种有毒蜥蜴。

科学实验1980年，麻省总医院的研究人员希望利用新技术找到编码胰高血糖素激素的基因。团队决定研究鮟鱇鱼——这种鱼的特殊器官能分泌该激素，简化了纯组织样本的采集工作。

他们雇佣了科德角的一位渔民捕捞这种黏滑的底栖鱼类，其以利齿和灯泡状诱饵器官闻名。当年的博士后迪克·古德曼回忆，渔民将捕获物扔上码头后，两名年轻科学家解剖了"你能想象到最丑陋的鱼"。

用手术刀取出利马豆大小的器官后，他们将其投入液氮并驱车返回波士顿。随后团队破译了胰高血糖素的基因序列，由此发现同一基因还编码着被称为肽的相关激素。其中一项关键发现很快也在人类身上得到验证。

它被称为胰高血糖素样肽-1，简称GLP-1。

安康鱼是鮟鱇鱼的一种。图片来源：杰夫·罗特曼/Alamy在发现GLP-1后，其他研究者开始确认其重要性。美国马萨诸塞州和欧洲的科学家发现它能促进胰岛素分泌并降低血糖，这为治疗糖尿病带来了希望。后来他们又发现GLP-1能让人更快产生饱腹感，并减缓胃排空速度。

但存在一个问题：GLP-1在人体内会迅速被酶分解、经肾脏排出，其消失速度几乎与分泌速度同步。这意味着很难将这种神奇肽开发成药物。

为验证其对糖尿病患者的疗效，科学家不得不通过静脉注射GLP-1。研究证实其确实能降低血糖。但某些研究也预示了如今GLP-1仿制药的主要副作用：恶心。

导致GLP-1药物诞生的早期研究中包括对鮟鱇鱼的实验。图片来源：迪克·古德曼马萨诸塞总医院医生科学家大卫·内森曾领导1991年的研究，他至今记得增加剂量时的场景：“一位受试者从椅子边探出身，吐在了我的鞋上。”

第一种药物的发现契机，源自另一种奇特动物的意外发现。

就在古德曼解剖鱼类的同时，让-皮埃尔·劳夫曼正在研究昆虫和动物毒液对哺乳动物消化酶的刺激作用。

“吉拉毒蜥的毒液产生了惊人效果，“他回忆道。

这个微小发现本可能被遗忘，但十年后当劳夫曼在布朗克斯退伍军人管理局演讲时，命运出现了转机。多肽鉴定专家约翰·英对此产生了浓厚兴趣——几年前他们曾合作过其他项目。英提议共同研究吉拉毒蜥。

吉拉毒蜥是带有珠状鳞片的剧毒蜥蜴，咬合力惊人。图片来源：Axel Heimken/DPA/Zuma Press这种原产美国西南部的毒蜥（发音：HEE-luh）体长50厘米，拥有黑橙相间的珠状鳞片，每年仅进食四次，大部分时间在地下生活，缓慢消耗尾部储存的能量。

英和劳夫曼使用迈阿密蛇园提供的毒蜥毒粉开展研究。该园主为提取研究用毒液，曾创下被蛇咬172次存活的纪录。

英从中分离出一种名为Exendin-4的小分子肽，其结构与人类GLP-1相似。

在糖尿病小鼠实验中，英发现了惊人现象：这种肽不仅能降低血糖，且效果可持续数小时。若在人体重现此效果，将实现糖尿病治疗的重大突破——让GLP-1从静脉袋里的晕船模拟物蜕变为真正有效的药物。

希望将其出售给制药公司并开发成药物的英格于1993年申请了专利。

1992年在布鲁塞尔一场会议发表研究成果后，饱受时差困扰的约翰·英格和让-皮埃尔·罗夫曼在长椅上打起了瞌睡。图片来源：劳拉·科索夫斯基GLP-1研究先驱延斯·尤尔·霍尔斯特回忆道，当时他在欧洲会议的展馆里站在英格身旁。两人都张贴了展示研究成果的海报，期待顶尖学者驻足探讨。但其他科学家对蜥蜴提取物能作用于人体的说法持怀疑态度。

“他当时极度沮丧，“霍尔斯特回忆说，“没人对他的研究感兴趣。那些重要人物全都不以为然。这个想法对人们来说太离奇了。”

历经三年、数万美元专利相关费用和数千英里奔波后，英格带着他的海报站在了旧金山。这次，他引起了小型制药公司Amylin高管安德鲁·杨的注意。

“我看到小鼠实验数据后，意识到这具有成药潜力，“杨说。

当礼来公司一位高管凑近查看英格的研究时，杨担心自己会错失良机。不久后，Amylin获得了该专利授权。

研究团队通过合成希拉毒蜥肽，努力将Exendin-4开发成药物。他们不确定人体会产生什么反应。“我们无法预测这些药物会导致体重减轻还是增加，“杨回忆道，“它们促进胰岛素分泌，通常这会增加体重。“但延缓胃部食物处理的效果更为显著，杨的团队在测试新药时发现它导致了体重下降。

为了更好地了解艾塞那肽-4，杨联系了马克·苏厄德——这位牙医在科罗拉多州斯普林斯市的地下室里饲养了100多只毒蜥。这位蜥蜴爱好者的任务是喂食和采血。其中一只毒蜥因尾部的针头受惊，挣脱束缚后狠狠咬住了苏厄德的手掌，这是他数十年来饲养这种动物唯一一次被咬。“像黄蜂蜇了一样，“他说，“但痛苦得多。”

马克·苏厄德手持一只毒蜥，这是他在地下室饲养的数十只之一。图片来源：马克·苏厄德在恩格与杨于旧金山偶然相遇九年后，美国食品药品管理局于2005年批准了首款基于GLP-1的疗法。

这种每日注射两次的药物能在血液中持续数小时，帮助患者控制2型糖尿病。根据2015年后公布的联邦政府数据，恩格每年可从该药物获得高达670万美元的特许权使用费。“这是一段漫长的旅程，“恩格说。

这一概念验证推动了其他制药公司研发更有效、更持久的GLP-1药物。

起初，诺和诺德高管对GLP-1药物兴趣寥寥。他们优先考虑公司销售胰岛素的主营业务。“当时很多人都不看好，“这家丹麦公司的国际医疗总监延斯·拉森说。他在90年代中期中止了自己关于静脉注射GLP-1的研究，因为高剂量组患者开始出现呕吐反应。这项研究被搁置直至2001年。

拉森表示，这种源自希拉毒蜥的药物给了他们动力：“它让公司更加意识到这可能是一个强有力的竞争对手，我们必须加快步伐，投入更多人力。”

诺和诺德生产的Ozempic注射笔。图片来源：F. Martin Ramin/华尔街日报诺和诺德坚持研发，最终研制出更接近人类肽的药物。通过巧妙的化学修饰，他们将药物在体内的作用时间延长至一天。其首款GLP-1药物——每日注射一次的利拉鲁肽于2010年获得FDA批准。

七年后，药效更持久的糖尿病药物——每周注射一次的司美格鲁肽问世。事实证明，它也是减肥效果最佳的药物，成为该领域的首个重磅产品。2021年，更高剂量的版本获批用于治疗肥胖症。

如今这两种获批剂量更广为人知的商品名是：Ozempic和Wegovy。

联系作者Rolfe Winkler，邮箱：[email protected]；Ben Cohen，邮箱：[email protected]

本文发表于2023年6月24日印刷版，标题为《两只怪物催生重磅药物》。