超越哮喘：设计吸入式药物治疗更多疾病 - 《华尔街日报》

哮喘治疗长期以来通过气道给药。如今，研究人员正在开发可吸入疗法，以针对从癌症到糖尿病等更广泛的疾病。

肺部作为我们呼吸时持续接触外界的第一道防线，同时也是向血液输送氧气的直接途径。研究人员希望直接将药物递送至肺部，利用这些特性，使药物比口服或注射药物更高效——或许也更易于服用。

他们正在运用从纳米医学到基因编辑工具再到颗粒工程等技术，改善药物与肺部的相互作用，针对囊性纤维化和肺癌等肺部疾病，以及精神分裂症、偏头痛和帕金森病等不太明显的病症。

“我们正在突破递送的界限，“埃默里大学生物医学工程教授菲利普·桑坦杰洛说。

通过空气传播的呼吸道疾病是一个关键目标。桑坦杰洛博士和同事正在开发可吸入药物，使用一种名为CRISPR-Cas13的RNA编辑工具和信使RNA来杀死新冠病毒、流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等病毒。通过雾化器以雾状形式通过面罩给药，他们已经在恒河猴、牛、马和猪身上测试了部分药物的递送。桑坦杰洛博士表示，在猪身上的测试表明，将药物送至肺部可降低感染的严重程度和传播。

“如果想让它作用于肺部，我们认为应该直接送达肺部，”他说。

研究人员还将这一理念应用于其他病症，包括某些癌症。加州大学戴维斯分校的肿瘤学家正在研究一种可吸入的癌症免疫疗法，旨在增强肺部特殊免疫细胞的抗病能力。

约翰霍普金斯大学的纳米医学研究人员正在开发一种可吸入基因疗法，目标是治愈囊性纤维化——这种遗传性疾病会损害肺部和消化系统。Cystetic医药公司正在研制两性霉素B（一种抗真菌药物）的可吸入剂型来治疗该疾病。该公司表示，当药物靶向作用于肺部时，通常严重的副作用会减轻，因为它能改变某些细胞功能以对抗疾病。

人类吸入药物的历史已有数千年。一份可追溯至约公元前1554年的纸草卷轴（与埃及木乃伊一同被发现）记载了患者吸入热砖上草药蒸汽的疗法。约公元前400年的希腊医生希波克拉底详细描述了将草药和树脂在醋与油中煮沸，通过芦苇管吸入蒸汽的治疗方法。

可吸入药物已走过漫长发展历程。

2006年由辉瑞公司推出的Exubera，是美国食品药品监督管理局批准的首批非肺部专属疾病吸入药物之一。临床试验表明其与其他胰岛素产品疗效相当，但药物输送专家表示，由于安全顾虑及需要配备类似水烟筒的笨重吸入器，医患使用意愿较低。辉瑞于2007年停止销售该产品，公司声明称虽然安全有效，但未达到客户和财务预期。

Afrezza是MannKind公司生产的一种可吸入胰岛素，于2014年获得FDA批准，通过约裁判哨大小的吸入器给药。马萨诸塞药学院与健康科学学院药学实践教授Jennifer Goldman博士表示，Afrezza不建议吸烟者和患有哮喘等肺部疾病的人使用，与可注射胰岛素相比，其剂量调整灵活性可能较低，后者可以更小增量调整。

MannKind公司称其吸入式胰岛素比餐时注射胰岛素起效更快，且在临床试验中精确给药不成问题。该公司表示正在招募4至17岁儿童参与Afrezza的儿科试验。

在特拉华大学，生物分子工程师Catherine Fromen正在探索定制吸入器的设计方法。通过使用3D打印肺部和由塑料管与可充气容器制成的机器人肺，Fromen博士正在开发计算模型，根据人们的呼吸深度和肺部病变程度来定制吸入器。

“我的肺与你的肺不同，“她说。

药物从肺部进入血液的路径部分取决于其颗粒大小、空气动力学特性以及吸入器类型。与循环系统的连接涉及一个空气输送管道网络，末端是数百万个单细胞厚度的肺泡囊，负责将氧气和二氧化碳移入和移出血液。颗粒越小，药物往往能深入到这个网络更深处。

图片说明：《华尔街日报》Liz deSousa制作但存在一个极限。药物输送专家表示，如果颗粒小于约一微米，被呼出的部分可能多于沉积在肺部的部分。根据目标不同，药物被设计为粘附、穿透或避开肺部的各种机制——如保护性黏液屏障——这些机制旨在清除气道中的污染物。

帕金森病药物左旋多巴的可吸入剂型Inbrija，其开发商Acorda Therapeutics Inc.的总裁兼首席执行官Ron Cohen表示，由于其设计，该药物被吸入肺部深处并迅速进入血液。Cohen博士说，这种粉末药物采用喷雾干燥技术制成，由微观颗粒组成，这些颗粒类似于皱巴巴的纸球，具有很大的表面积。FDA于2018年批准了Inbrija。

“它非常轻，吸收速度极快，”Cohen博士说。

Pulmatrix Inc.正在使用喷雾干燥和其他颗粒工程技术开发用于偏头痛和曲霉病（一种真菌感染）的潜在可吸入药物。生产用于治疗与精神分裂症和双相情感障碍相关的躁动的吸入药物的Alexza Pharmaceuticals Inc.正在探索其他可吸入治疗方法，包括一种可以阻止癫痫发作的药物。Alexza开发了一种吸入器，通过快速加热将固体药物转化为蒸汽。

InhaTarget Therapeutics公司正在比利时五家医院进行一项临床试验，研究可吸入顺铂（一种对细胞有毒性的化疗药物）对晚期肺癌患者的疗效。顺铂传统上通过静脉注射给药。

“通过改变给药途径，我们降低了全身毒性，同时增加了治疗频率，“首席执行官弗雷德里克·德科宁克表示，“我们让肺部获得更多的药物暴露。”

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在探索化疗药物吉西他滨的吸入剂型，适用于10至50岁、肿瘤从身体其他部位扩散至肺部的患者。

“患者很高兴，因为他们不会脱发，也避免了其他全身副作用，“MD安德森儿童肿瘤学家纳贾特·道博士说。

联系记者多米尼克·莫斯伯根，邮箱：[email protected]

本文发表于2023年4月13日印刷版，标题为《超越哮喘：设计吸入式药物治疗更多疾病》。