Mounjaro有望超越Ozempic成为最强减肥药 - 《华尔街日报》

超重人群正蜂拥使用药物Ozempic来减肥。而即将登场的是更加强效的减重疗法。

在近17个月的试验期内，减肥药Mounjaro帮助一位典型肥胖患者（体重230磅）成功减重达50磅。

从未有任何抗肥胖药物能如此安全地创造这般效果。未来几个月，该药极有可能获得美国卫生监管部门批准用于减重及维持体重，目前已有患者未经批准擅自使用该药物。

已上市用于2型糖尿病治疗的Mounjaro取得突破性进展，这让等待有效疗法数十年的医患群体振奋不已，同时也使其制造商礼来公司以超3000亿美元市值成为美国最具价值的独立制药企业。

这是礼来近期药物研发模式变革的成果——这一转型过程有时伴随着阵痛。经历多次代价高昂的研发失败后，礼来摒弃了包括多重委员会评审机制在内的传统做法。公司曾不惜代价维护现有畅销药物地位，有时甚至牺牲有潜力的新疗法。

若沿用已被淘汰的旧模式，Mounjaro的研发可能早已夭折。2010年代中期，部分内部人员因担心冲击公司畅销产品而反对推进该项目。但礼来力排众议，要求实验室加速推进雄心勃勃的项目，减少对商业影响的顾虑——即便这意味着要蚕食仍享多年专利保护的热销产品。科学家们由此得以全力投入Mounjaro研发并快速取得成果。

“我们开展的每个项目，都会研究竞争对手的成果、谁做得最快，然后设定目标要更快，”礼来公司首席科学与医疗官丹尼尔·斯科夫隆斯基表示，“速度成为我们的首要驱动力，这很难，因为这是一种文化变革。”

自过去十年分阶段调整策略以来，礼来公司的整体研发产出已成为行业中最惊人的之一。自2014年以来，该公司在美国或其他国家获批的新处方药涉及癌症、偏头痛和新冠等病症。其药物开发周期已从11年缩短至平均6年。

这一改革催生的药物，可能为长期困扰研究人员和折磨患者的疾病带来重大转机。

在72周的试验期间，Mounjaro帮助那些即使节食也难以减肥的人减重高达22.5%。相比之下，诺和诺德公司生产的Ozempic及其姊妹药物Wegovy（两者活性成分相同）在研究中诱导的减重最高约为17%。

礼来公司还有一款实验性阿尔茨海默病药物待批，该药物在关键研究中减缓了疾病进展。分析师称，如果获批，这款实验性阿尔茨海默病药物的年销售额可能达到120亿美元。

Mounjaro可能成为有史以来最畅销的药物之一，年销售额超过250亿美元。诺和诺德的Ozempic和Wegovy去年收入接近100亿美元，处方量快速增长。

“我们必须摆脱这种困境”

礼来公司于1876年在印第安纳波利斯成立，是首家销售胰岛素并在全球分发脊髓灰质炎疫苗的制药企业。自20世纪80年代起，该公司因开创性精神类药物（包括抗抑郁药百忧解）而闻名。

然而到2010年代初，公司实验室屡遭挫败。针对心脏病、精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病的实验性药物在耗资巨大的临床试验中失败。抗精神病药再普乐等畅销产品开始面临低价仿制药的竞争。公司股价暴跌。

“天啊，我们必须摆脱这种困境，“时任礼来首席执行官的约翰·莱希莱特回忆道，这是2009年公司股价跌至数十年低点后，他下班步行回家时的想法。

要实现创新，礼来必须放弃对保护现有利润丰厚的药品专营权的单一关注——即在专利到期前最大化其销售额，然后用与原有产品差异不大的新产品继续追逐更多销量。

礼来印第安纳波利斯总部内的公司历史博物馆。公司还需要加快行动步伐。一个又一个内部委员会对推进有前景候选药物的每项建议都反复质疑。“决策在每一步都会被重新审视，“2017年退休前负责礼来产品开发的J·安东尼·韦尔回忆道。

斯科夫龙斯基博士表示，这些委员会本意是确保彻底审查，但实际上变成了限制性流程，扼杀了大胆的想法。

斯考夫隆斯基博士在2010年礼来公司收购其脑成像公司后加入，由于初创企业资金紧张，他已习惯了快速行动。斯考夫隆斯基博士表示，礼来公司缺乏同样的紧迫感，这种缓慢使其错失了巨大的机会。

例如，礼来的科学家们是最早看到一种新型乳腺癌药物潜力的人之一，这种药物针对的是在肿瘤生长中起作用的CDK4和CDK6蛋白质。然而，他们花了太长时间才获得临床试验的内部资助，这给了竞争对手诺华公司和辉瑞公司率先将其疗法推向市场的优势。礼来的药物Verzenio在2017年获得FDA批准，而辉瑞的Ibrance在2015年获批，诺华的Kisqali则在2017年初获批。

礼来公司的首席科学和医疗官丹尼尔·斯考夫隆斯基带头推动药物开发提速。 一位礼来科学家正在分析动物样本。礼来还错过了癌症免疫疗法，将治疗机会拱手让给了默克公司和百时美施贵宝公司等竞争对手。它们的药物挽救了许多皮肤癌和肺癌患者，现已成为业内最畅销产品之一。

斯考夫隆斯基博士对礼来的缓慢步伐感到沮丧。“让我理解一下，”他回忆在一次委员会会议上讨论实验药物上市时间表时说道，“我们的目标是比平均水平更慢，而我们连这个目标都没达到？这绝不是做事的方式。”

2015年，礼来公司董事会邀请时任临床与产品开发高级副总裁的斯科夫隆斯基博士协助分析过去十年间公司研发失败案例，并制定更优的研发策略。

斯科夫隆斯基发现失败主因在于：业务部门负责人过度关注销售潜力，由他们决定哪些药物进入后期研究阶段。这导致公司将早期试验结果参差不齐的候选药物推进到耗资巨大的后期研究，而这些药物往往最终失败。

他指出：“业务部门过分强调’对销售代表有利’的因素，却低估了’对科学发展和患者有益’的重要性。”

斯科夫隆斯基建议礼来聚焦科学认知最清晰的药物项目，减少对商业销售预测的依赖。他认为公司本就不擅长长期药物销售预测，但能更准确地评估药物成功的科学概率。

礼来随后终止了骨质疏松症和精神疾病等难以取得突破的领域研究，集中资源深耕其优势领域：糖尿病、肿瘤学和阿尔茨海默病。

“我们必须多管齐下精简资源，确保重点项目的投入，“首席执行官戴维·里克斯表示。他在2017年出任CEO前，曾分管礼来中国及美国业务。

“我们不得不在很多方面收缩战线，以便腾出资源投入到其他优先事项上，“首席执行官戴维·里克斯表示，他描述了公司为集中精力于礼来最具专长的领域而放弃部分项目的过程。图片来源：Maddie McGarvey/华尔街日报 礼来公司1876年成立于印第安纳波利斯，是第一家销售胰岛素并在全球分发脊髓灰质炎疫苗的制药公司。礼来还尝试更加开放地接纳外部力量以引入新思路。2018年，公司将斯科夫龙斯基博士晋升为首席科学官。2019年收购抗癌药物开发商Loxo Oncology后，礼来让Loxo的领导者负责其癌症研究工作。

在取得成功的同时，礼来也遭遇过挫折，包括2019年因研究发现某款抗癌新药对患者无效而将其撤市。去年，美国药品监管机构出于对中国临床试验数据的担忧，拒绝了礼来与中国生物技术公司联合开发的一款抗癌新药申请。今年1月，美国食品药品监督管理局暂缓快速批准礼来实验性阿尔茨海默病疗法的计划，表示需要等待更多研究数据再做决定。不过，这类挫折的发生频率已较以往有所降低。

“金刚”

这款新型减肥药源于礼来公司长期致力于促进人体胰岛素分泌的研究。胰岛素是控制血糖水平的关键激素，其缺乏或不足是糖尿病的典型特征。

2014年，礼来推出了一种帮助患者在进食时释放更多胰岛素的药物。这种名为Trulicity的药物通过模拟肠道中一种名为GLP-1的激素来自然促进胰岛素分泌。科学家还发现它能抑制食欲，让人产生饱腹感。

最常见类型的糖尿病患者只需每周注射一次Trulicity，而不像传统药物需要每日注射。该药物不仅能显著降低血糖水平，还能帮助患者减轻体重。

医生和患者开始蜂拥使用这种新药。分析师预测它将成为礼来的重磅产品，年销售额可能达到20亿美元。公司还期待专利能在未来多年保护这一丰厚的销售。

2014年，当礼来科学家提议研发一种比Trulicity降糖效果更好、减重幅度更大的药物时，公司高层却犹豫不决。

“这在礼来资深同事中引起了争议，”前糖尿病研究负责人戴维·莫勒回忆道，“有人认为Trulicity已经是我们的极限。”

2017年，马萨诸塞州剑桥市礼来创新中心的科学家们正在研发新型胰岛素输送医疗设备。照片：《华尔街日报》Shawn G. Henry拍摄礼来科学家表示，他们希望这款候选药物能发挥更大作用。这种实验性药物将类似Trulicity中的合成GLP-1肠道激素与其近亲GIP结合，科学家推测这种组合能产生更多胰岛素并进一步抑制食欲。

在开始使用该化合物两周后，接受该化合物的肥胖实验室小鼠体重减轻了20%至25%。

小鼠身上的药物效果（如减重）往往不会直接转化到人类身上。尽管存在未知因素，礼来仍推进并批准了该实验药物进行人体测试。“这是我在肥胖小鼠模型中见过的最显著的减重效果，感觉非常有说服力，“Skovronsky博士说。

Skovronsky博士表示，最初的计划是在2024年完成该候选药物的临床试验，并获批作为糖尿病治疗药物上市。随后礼来进行了重组以加快进程。

为避免决策反复，礼来设立了像生物技术公司一样运作的独立内部部门——减少官僚主义、加快决策速度——来管理每个高优先级药物项目。礼来将新项目命名为"GIP Bio”，2011年从辉瑞加入、现任礼来糖尿病、肥胖和心脏代谢研究副总裁的生物学家Ruth Gimeno说道。

GIP Bio拥有自己的董事会，由礼来糖尿病业务部门的高级研究人员和高管组成。他们获得预算授权，并负责自主快速决策。Gimeno博士称，当一位礼来研究人员在第二阶段人体试验设计最后时刻提出修改建议时，GIP Bio董事会24小时内召开会议批准了变更，确保研究如期启动。

人体研究的结果与超重实验鼠的发现相呼应。礼来公司当时以化学名称替尔泽肽（tirzepatide，后命名为Mounjaro）指代的这种候选药物，不仅大幅降低了糖尿病患者的血糖水平，还帮助他们减掉了比老式减肥药更多的体重。

2018年10月，礼来在柏林的一次糖尿病会议上公开了替尔泽肽二期试验结果。

华盛顿州斯波坎市一家诊所内的Mounjaro和Ozempic。图片来源：Margaret Albaugh/《华尔街日报》资深糖尿病医生Julio Rosenstock接过话筒分享了他的看法。Rosenstock博士是临床试验机构Velocity Clinical Research的高级科学顾问，也是达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的临床医学教授，他并未参与这项研究，但曾与礼来合作过其他研究。他表示，他将礼来竞争对手诺和诺德生产的药物Ozempic昵称为"大猩猩”，因为那是当时最有效的含GLP-1药物。“但替尔泽肽才是真正的金刚，“Rosenstock博士说。

就在二期试验启动之际，礼来开始投入资金为获得监管批准所需的第三阶段也是最后阶段的测试做准备。通常情况下，企业会等待一段时间再启动最后阶段的研究，因为这些研究可能耗资数亿美元。然而，礼来认为对某些高优先级药物值得冒险，因为这可以加快其上市速度。

三期临床试验于2018年底启动。斯科夫龙斯基博士表示，推进投资的决策最终为研发时间表缩短了约9至12个月。

2022年5月，美国FDA批准Mounjaro用于治疗2型糖尿病。礼来公司预计在4月底获得另一项研究结果后，将完成Mounjaro用于肥胖治疗的申请，这可能使其在今年晚些时候或2024年初获得批准。

尽管医生认为Mounjaro是安全的，但它确实存在副作用，最常见的是恶心和其他胃肠道问题。Ozempic和Wegovy也有类似副作用的报告。

礼来正在研究该药物的其他用途，如治疗肝脏疾病，并监测其诱导的体重减轻是否对心脏健康等有下游益处。

“在我看来，替尔泽肽可能是我职业生涯中礼来参与开发的最重要药物，“已在礼来工作25年的首席执行官里克斯先生说，“它是少数几种有望改变人口预期寿命的药物之一。”

目前，礼来正在开发一种在GLP-1和GIP基础上添加第三种成分——胰高血糖素的药物，以观察是否能诱导更大的体重减轻。三期临床试验将于今年开始。该药物可能在2026年获得FDA批准，远早于Mounjaro在美国的关键专利2036年到期。

联系作者Peter Loftus，邮箱：[email protected]

本文发表于2023年4月4日印刷版，标题为《“金刚"减肥药提振礼来》。