《华尔街日报》：个性化干细胞有望未来治疗帕金森病、心力衰竭和黄斑变性

将实验室培养的、由患者自身细胞制成的脑细胞注入体内，能否逆转帕金森病的症状？这是总部位于圣地亚哥的初创公司Aspen Neuroscience Inc.计划在今年晚些时候进行人体试验的想法。

在帕金森病患者中，神经元死亡并失去制造化学物质多巴胺的能力，导致不规律、无法控制的运动。Aspen Neuroscience将测试新注入的细胞是否能成熟为多巴胺生产者，从而阻止这种无法治愈的疾病的衰弱症状，该公司首席执行官Damien McDevitt表示。公司表示，动物试验已取得积极结果。

Aspen Neuroscience是几个计划进行人体试验的团队之一，这些试验使用通过逆向工程将患者自身细胞还原为干细胞状态制成的干细胞进行治疗。这些“诱导多能干细胞”或iPS细胞的行为类似于胚胎细胞，可以发育成任何类型的细胞。

研究人员希望他们可以将患者的iPS细胞培养成一系列健康细胞，以治疗目前无法治愈的疾病。其中，美国国立卫生研究院的一个团队正在领导一项始于2019年的试验，使用从患者血液样本中培养的眼组织来治疗黄斑变性，这是导致视力丧失的主要原因。今年晚些时候，梅奥诊所的一项试验将通过手术植入从患者皮肤细胞培养的心脏组织，以治疗先天性心脏病。

这些早期临床试验将是干细胞生物学家长期追求的理念的“原理验证”测试，Whitehead研究所和麻省理工学院的干细胞生物学家Rudolf Jaenisch表示，他在1980年代和90年代在遗传学领域做出了开创性工作。Jaenisch博士表示，由于涉及的时间和成本，使用患者产生的iPS细胞作为治疗手段尚不实际，但最初的试验是有价值的。“我们必须弄清楚：这到底有效吗？”

这种新颖的方法与使用干细胞胚胎的类似试验不同，它从患者体内提取血液或皮肤细胞开始，通过实验室过程将其转变为干细胞。然后这些干细胞被培养成特定类型的细胞，如眼组织、心脏细胞或神经元。虽然以这种方式培养修复组织既昂贵又耗时，但科学家希望这将降低组织被人体免疫系统排斥的几率，因为它源自患者自身。

研究人员承认，植入源自干细胞的组织存在风险。非目标细胞类型或可能形成肿瘤的细胞可能会在目标组织的位置生长。此外，患者的身体仍有小概率会排斥植入的组织。

多年来，干细胞研究使用的是在生育诊所通过体外受精创造并由夫妇捐赠用于研究的胚胎，或从流产中获得的胎儿组织。然而，这些细胞的来源材料有限，并且美国政府对资金的使用存在法律限制。

再生医学领域在2006年得到了推动，当时在日本京都大学工作的干细胞生物学家山中伸弥发现了一组似乎能让成年小鼠细胞“时光倒流”的基因，将它们转变为胚胎状态。

如今，干细胞科学的进步使研究人员能够精确可靠地转化成年细胞。他们找到了生长因子、蛋白质和分子的正确组合，模拟细胞在胎儿中发育的环境，并将其传递给细胞。他们还改进了方案——对细胞基因组进行测序，或分析细胞产生的蛋白质——以确定他们实验室培养的组织是否是正确的类型且无错误。

珍妮·洛林（Jeanne Loring）是加州拉霍亚斯克里普斯研究所的干细胞生物学家，也是阿斯彭神经科学公司的联合创始人。照片：斯克里普斯研究所“我们已掌握了所有必要的技术环节，”加州拉霍亚斯克里普斯研究所干细胞生物学家、阿斯彭神经科学公司联合创始人珍妮·洛林表示，“关键在于反复不断地实践。”

然而进展依然缓慢。使用患者来源iPS细胞（又称自体细胞）的研究团队表示，按照现有方法为单个患者制备并测试治疗组织需耗时数月。“当iPS细胞首次被报道时，我曾预测‘十年内将进入临床’，”加州大学戴维斯分校干细胞生物学家保罗·克内普夫勒坦言，“但显然这个过程要漫长得多。”

山中伸弥博士因发明iPS细胞获得2012年诺贝尔奖，现同时任职于旧金山格拉德斯通研究所。他表示，利用患者自身细胞培育定制化组织本是这项技术的理想应用场景，但高昂成本与漫长周期促使他转向了略有不同的研究方向。

干细胞生物学家山中伸弥（摄于2019年）因发明iPS细胞获得2012年诺贝尔奖。照片：Yoshio Tsunoda/AFLO/Zuma Press自体iPS细胞的早期试验之一涉及日本一名患有年龄相关性黄斑变性的老年女性。2014年，她接受了由自身皮肤细胞培养的视网膜细胞移植。根据《新英格兰医学杂志》发表的报告，一年后她的视力既未改善也未恶化，且未出现严重副作用。

参与该研究的山中伸弥博士表示，团队在针对该眼疾患者的更大规模后续试验中选择了使用供体细胞。他担任理事的日本CiRA基金会已建立了一个由捐赠者iPS细胞组成的细胞库，供研究和临床试验使用。这缩短了获取组织的时间，但接受这些细胞的患者通常需要服用抗排斥药物。

iPS细胞治疗费用高昂，每名患者预估费用约10万至近100万美元。研究人员表示，若治疗成功并广泛应用，成本将会下降。

今年，梅奥诊所的医学与分子实验药理学副教授蒂姆·尼尔森将带领团队开展试验，通过手术向先天性心脏病患者注射源自患者皮肤细胞的实验室培养心肌组织。尼尔森博士（同时是非营利研究组织HeartWorks的联合创始人）表示，这项试验旨在验证新组织是否能强化衰弱的心肌——这种病症通常需要进行心脏移植。

“我们将在未来十年进入这一阶段，真正见证这一领域、这项技术蓬勃发展，成为现实应用，”尼尔森博士表示。

美国国立卫生研究院下属的一个团队去年为一名晚期“干性”年龄相关性黄斑变性患者手术植入了工程化视网膜组织。该疾病会导致患者视网膜细胞衰竭，引发视力模糊乃至失明。

该研究负责人、马里兰州贝塞斯达市美国国立眼科研究所干细胞生物学家卡皮尔·巴蒂表示，NIH团队培育的视网膜组织始于一次抽血。

巴蒂博士称，其团队通过按特定顺序添加精确配比的试剂组合，开发出一种能稳定从干细胞培育视网膜细胞的方法。团队希望今年招募更多患者，在12人身上测试该手术的安全性。巴蒂博士表示，从抽血到手术的整个过程约需六个月。

由干细胞制造的视网膜组织在支架上生长（左图所示）。通过扫描电子显微镜可见，视网膜细胞上的毛发状结构表明它们已完全成熟且功能正常。图片来源：巴蒂实验室/美国国立眼科研究所/NIH巴蒂博士指出，过去指导干细胞生长为组织的方案存在缺陷是一大挑战。细胞系会失控生长为不需要的细胞类型，或形成肿瘤。NIH团队表示已在其视网膜组织工程中优化了这些步骤。“该方案的成功率超过95%，”巴蒂博士说。

他表示，在更多患者接受该疗法前，不会对现有患者的疗效发表评论。

阿斯彭神经科学公司的定制脑细胞最初来源于皮肤细胞。该公司研发高级副总裁兼联合创始人安德烈斯·布拉特-利尔介绍，先从患者肩部取下一块橡皮大小的皮肤组织，溶解于溶液中后在培养皿中培育。通过每日添加特定试剂组合，这些细胞被转化为干细胞。随后精选出纯净的干细胞群落，再经过新一轮试剂诱导，使其分化为神经元前体细胞。

这家公司正在冷冻储存其培育的脑细胞，其技术突破在于设计了DNA和RNA测序步骤，可对培养皿中的细胞进行基因突变抽检（这些突变可能导致肿瘤），从而避免了将iPS细胞培育的组织植入啮齿动物体内这种更耗时的检测方法。

麦克德维特博士透露，阿斯彭神经科学已从10名帕金森患者体内培育并冷冻了细胞。在等待美国食品药品监督管理局批准的同时，公司计划今年内对部分受试者展开临床试验，预计三年左右可获得结果。

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本文发表于2023年3月24日印刷版，标题为《科学家测试个性化干细胞疗法》。