《华尔街日报》：淀粉样蛋白在阿尔茨海默病治疗争议中赢得支持者

卫材公司新阿尔茨海默病药物的成功，帮助平息了一场长达数十年的关于该病主要成因及治疗方法的理论争议，支持者宣告胜利，一些曾经的怀疑者也转变了立场。

自20世纪90年代初以来，许多科学家认为，从阿尔茨海默病患者大脑中清除一种名为β淀粉样蛋白的粘性蛋白质团块，可能有助于延缓病情发展，甚至可能阻止或逆转疾病。这一理论源自"淀粉样蛋白假说"，该假说认为大脑中β淀粉样蛋白的异常积累是导致阿尔茨海默病的复杂神经退行性过程的核心诱因。

制药行业抓住这一理念，开始研发针对β淀粉样蛋白的药物。但直到最近，所有尝试都以失败告终。2004年至2021年间，近二十多种药物在临床试验中折戟。随着每一次失败，医生和科学家们对抗淀粉样蛋白药物是否有效的疑虑与日俱增。

去年底，卫材的Leqembi成为首个明确证明减少β淀粉样蛋白可延缓阿尔茨海默病进展的药物。这种进行性痴呆症影响着美国600万人，是全球主要死亡原因之一。

医生们表示，该药物效果虽有限但确凿无疑。据与渤健公司共同开发该药的卫材称，在18个月治疗期内，使用Leqembi的早期症状患者认知能力下降速度比安慰剂组减缓27%，相当于延缓病情进展约5个月。

“淀粉样蛋白假说基本上已被证实——它实际上已不再是一个假说，”哈佛医学院神经疾病教授、该假说最早的支持者之一丹尼斯·塞尔科表示，“现在的争论焦点转向了[Leqembi]是否足够有效。”

科学家们一直在争论，清除阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白团块是否有助于延缓疾病进展。图片来源：《华尔街日报》Liz Sanders批评者依然存在。他们指出，科学家仍不确定清除淀粉样蛋白如何减缓疾病，这可能是因为次级效应，比如减少另一种常出现在阿尔茨海默病患者体内的tau蛋白缠结。

南加州大学阿尔茨海默病研究者隆·施耐德表示，Leqembi等新型药物在减少淀粉样蛋白方面非常有效——约三分之二患者治疗后淀粉样蛋白水平恢复正常——但对阿尔茨海默病的延缓效果仍然有限。

“临床变化微乎其微，以至于清除[淀粉样蛋白]斑块是否改变病程都变得无关紧要，”施耐德博士说，“如果初衷是通过清除斑块改善功能，那么目前尚未证实这一点。”

过去，包括辉瑞公司在内的多家大型制药商因研究失败退出了阿尔茨海默病研究领域。一些科学家认为该领域过度聚焦淀粉样蛋白理论，需要重新评估治疗该疾病的基本假设。

淀粉样蛋白争议在2021年达到高潮，当时美国食品药品监督管理局批准了由渤健与卫材联合开发的抗淀粉样蛋白药物Aduhelm。两项大型研究显示，该药物能有效减少大脑淀粉样蛋白沉积，但整体疗效存在分歧——仅在其中一项试验中显示出延缓病情的效果。

FDA表示，尽管疗效存在不确定性，但通过靶向淀粉样蛋白（该机构认定这是阿尔茨海默病的关键病理机制），Aduhelm可能对患者有益。

这一批准决定遭到美国神经病学学会等医疗界人士的批评，认为其突破了"降低淀粉样蛋白水平对患者有益"的科学共识。数位曾反对批准的外部专家从FDA咨询委员会辞职以示抗议，部分医院拒绝为患者开具该药物。

联邦医疗保险计划史无前例地全面拒绝对Aduhelm和Leqembi等抗淀粉样蛋白药物的常规报销，理由之一是该假说仍存争议且未经充分验证。

纽约西奈山医院神经学家Sam Gandy表示，Leqembi的试验数据让部分质疑者开始重新审视抗淀粉样蛋白药物的立场。这位曾批评FDA批准Aduhelm的专家指出：“有些怀疑者开始倾向于相信，他们被说服到愿意使用这种药物。“作为淀粉样蛋白研究人员，Gandy博士认为这种蛋白质只是阿尔茨海默病多重致病因素之一。

负责监督医疗保险的机构表示，如果获得更多数据来解答关于抗淀粉样蛋白药物的未决问题，他们愿意重新考虑覆盖政策。

圣路易斯华盛顿大学的神经学家大卫·霍尔茨曼表示，他对抗淀粉样蛋白药物持怀疑态度，因为有研究表明，这种蛋白质在一个人被诊断出阿尔茨海默病前几十年就在大脑中积累，到那时可能为时已晚。

“因为整个淀粉样蛋白级联反应在症状出现前约20年就开始了，我不清楚在这个过程的后期阶段清除淀粉样蛋白是否为时已晚，”霍尔茨曼博士说。“但看起来确实有明显的效果。”

梅奥诊所的神经学家大卫·克诺普曼曾参与抗淀粉样蛋白药物试验长达二十年，但反复的研究失败让他对这一方法感到幻灭，以至于他认为应该放弃这种方法。

“坦率地说，[淀粉样蛋白]降低似乎是一种无效的方法，现在是时候专注于其他目标，以推动阿尔茨海默病的治疗进展了，”他在2019年《新英格兰医学杂志》的一篇社论中写道。

克诺普曼博士表示，他在2021年初开始改变想法，当时礼来公司报告称，其抗淀粉样蛋白药物多纳单抗显著降低了阿尔茨海默病患者的脑淀粉样蛋白水平，并减缓了他们的临床衰退。礼来公司预计今年将获得该药物更大规模的第三阶段研究结果。

卫材公司的Leqembi三期研究，以及颇具讽刺意味的是，去年底罗氏集团一项药物研究的失败，证实了清除β淀粉样蛋白可能有助于治疗阿尔茨海默病，克诺普曼博士表示。罗氏称其药物甘特珠单抗在两项研究中失败，原因是它清除的β淀粉样蛋白远未达到研究人员预测的临床获益所需水平。

“这些研究共同更清晰地揭示了要达到成功区域所需的β淀粉样蛋白降低程度，“克诺普曼博士说。

不过，克诺普曼博士表示，Leqembi的成功只是对β淀粉样蛋白假说的部分验证，该假说在许多医生心中曾承诺能阻止阿尔茨海默病发展甚至逆转某些症状。

“人们曾希望清除β淀粉样蛋白能像维生素C治疗坏血病一样带来疗效——实施治疗就能治愈，“克诺普曼博士说，“但事实是降低β淀粉样蛋白远未达到这种效果。”

其他抗β淀粉样蛋白药物即将问世，包括礼来的多纳单抗，以及旨在清除tau蛋白缠结、减轻炎症和改善神经可塑性的药物。克诺普曼博士表示，现有抗β淀粉样蛋白药物清除该蛋白的效果已经很好，更高效的药物不太可能带来更大疗效。

“我们可能已经达到了降低β淀粉样蛋白所能做到的极限，“克诺普曼博士说，“因此我们需要考虑其他方案，比如更早治疗患者、研究联合疗法，以及真正探索其他靶点。”

联系作者约瑟夫·沃克，邮箱：[email protected]

更正与补充本文配图展示了一组阿尔茨海默病患者大脑的核磁共振扫描图像。文章先前版本错误地描述这些扫描图像是随时间变化的序列。(已于2月27日更正)

刊登于2023年2月28日印刷版，标题为《阿尔茨海默病理论获得更多支持者》