领头羊的折戟，默克BTK抑制剂多发性硬化症3期临床失败_风闻

自2013年诞生以来，BTK抑制剂伊布替尼一路狂奔。

超强的吸金能力，使得BTK抑制剂吸引了众多选手入局，上百款BTK抑制剂处于在研阶段。

当然，并非所有的BTK抑制剂都拥挤在血液瘤领域。一些药企试图在自身免疫疾病领域，重建BTK抑制剂的江湖秩序。

只是，创新药开疆拓土向来不易。今年以来，BTK抑制剂在自身免疫疾病领域的探索，有诺华的成功，但也有默克的失败。

12月6日，默克宣布，在两项针对复发性多发性硬化症患者的最终阶段研究中，BTK抑制剂Evobrutinib没有表现出足够好的疗效。受该消息影响，默克股价大跌。

这，将会带来哪些影响呢？

/ 01 / 领头羊的失利

BTK作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶，对B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与多发性硬化症病理过程的免疫细胞具有重要的调控作用。

因此，BTK抑制剂有望为多发性硬化症等自身免疫性疾病提供新颖的治疗方案。

全球范围来看，包括Ⅲ期临床阶段的产品已经有三款，分别为默克的Evobrutinib、赛诺菲的Tolebrutinib以及罗氏的Fenebrutinib。

遗憾的是，Evobrutinib率先带来的是失利消息。

根据默克宣布的消息，其两项III期EVOLUTION临床试验显示，与口服特立氟胺相比，Evobrutinib在降低复发性多发性硬化症患者年复发率方面，没有优势。

疗效不佳，这无疑为BTK抑制剂在多发性硬化症领域的研发，带来了更多变数。

在此之前，BTK抑制剂的肝损伤阴影就挥之不去。今年4月份，FDA对默克的Evobrutinib进行了部分临床搁置，原因是担心其在多发性硬化症的III期研究中引起的肝损伤。

默克之外，包括赛诺菲、诺诚健华等国内外企业也均遭遇了该问题。

如今，安全性问题还有待探索，疗效问题又成了所有企业必须思考的新挑战。

/ 02 / 自免征途仍在继续

当然，这并不意味着BTK抑制剂在自免领域的探索就此打住。

事实上，在经历一系列的BTK抑制剂挑战自身免疫疾病失败后，这一领域在今年也迎来了久违的胜利。

8月9日，诺华发布公告，其BTK抑制剂Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2两项III期研究均达到所有主要终点和次要终点，即第12周时每周荨麻疹活动评分（UAS7）与基线相比的绝对变化。

Remibrutinib是一种共价不可逆BTK抑制剂，具有非常高的选择性，可快速结合无活性的BTK构象，实现长期抑制，没有结合的药物则会从体内清除，减少全身暴露，降低毒副作用。

或许Remibrutinib独特的结构，决定了其具有较好的安全性。

早在今年4月，诺华就表示，自家的BTK抑制剂可能不会和竞争对手的产品出现一样的安全问题。迄今为止，在其临床试验中也的确没有出现过肝损伤的迹象。Remibrutinib带来的胜利消息，也证明了其在安全性上的优势。

这也进一步告诉市场，BTK抑制剂治疗自免疾病领域仍有探索空间，安全性问题也并非是跨不过去的门槛。

虽然默克在多发性硬化症领域遭遇失利，但BTK抑制剂的自免征途还将继续。