宫宁强等开发原位聚乙二醇化CAR-T细胞，减轻细胞因子风暴和神经毒性_风闻

在过去的十多年里，CAR-T细胞疗法已经改变了肿瘤学领域，治疗了以前无法治愈的血液类癌症。

2010年，Carl June教授率先将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验，并成功“治愈”了多名白血病患者。

2017年，FDA首次批准了CAR-T疗法上市，如今，已有6款CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。而我们国内也已有几款CAR-T细胞疗法获批上市。

CAR-T疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的癌症患者重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。

CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说，就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的效果。

科学家们也一直在努力将CAR-T疗法应用于血液类癌症以外的其他癌症类型。来自临床和临床前的研究显示，CAR-T细胞疗法除了用于治疗血液类癌症，在实体瘤、自身免疫疾病、慢性感染、心脏病、衰老相关疾病等领域同样充满潜力。

然而，**CAR-T细胞治疗也伴随着不可忽视的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。**近日，宾夕法尼亚大学的Michael J. Mitchell团队在Nature Materials上发表的研究论文中提出了一种名为原位聚乙二醇化CAR-T细胞的新策略，该方法在不影响肿瘤杀伤效果的同时，降低了CAR-T细胞治疗的副作用。

该研究团队通过在CAR-T细胞表面引入叠氮基团修饰，并通过点击化学反应将长链聚乙二醇（PEG）共价连接到CAR-T细胞表面，成功构建了原位聚乙二醇化CAR-T细胞。这种聚合物作为物理间隔物，阻断了CAR-T细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用，从而减少了巨噬细胞的过度激活和毒性细胞因子的大量分泌。

研究发现，CAR-T细胞治疗期间，巨噬细胞的过度活化是导致细胞因子释放综合征和神经毒性发生的关键。通过控制CAR-T细胞与巨噬细胞的相互作用，原位聚乙二醇化CAR-T细胞成功降低了细胞因子的分泌并减轻了相关症状。同时，该方法还扩大了CAR-T细胞治疗的安全治疗窗口，使其更加可靠和有效。

与目前临床上使用的IL-6R/IL-6阻断抗体不同，这种原位聚乙二醇化的方法减少了致死性神经毒性的发生。通过抑制巨噬细胞的激活，这种策略降低了引起神经毒性的细胞因子IL-1的产生。这为CAR-T细胞的安全治疗提供了更多可能性。

此外，随着时间的推移，CAR-T细胞的缓慢扩增会降低聚乙二醇（PEG）表面密度。研究团队通过设计，保证了CAR-T细胞与肿瘤细胞的相互作用会先于CAR-T细胞与巨噬细胞的相互作用被激活，从而保证了CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时不会引起巨噬细胞的过度激活。

然而，PEG的使用可能会诱导体内产生抗PEG抗体，因此未来的研究将评估不同聚合物或纳米颗粒作为替代物来控制CAR-T细胞治疗的副作用。此外，细胞间相互作用在许多生理和病理过程中起着重要作用，因此未来的研究还可以探索使用原位生物材料偶联策略治疗其他疾病。

目前，免疫细胞治疗已经取得了显著的进展，但仍然面临着一些挑战。CAR-T细胞治疗的副作用是其中之一。该研究的原位聚乙二醇化CAR-T细胞策略为解决这一问题提供了新的思路。通过材料的作用，可以精确控制CAR-T细胞与巨噬细胞的相互作用，从而降低副作用的发生。

这项研究的突破性意义在于，它提醒我们**不仅可以通过调控基因、蛋白质等细胞内的调控机制来治疗疾病，还可以通过材料的介入调控细胞间的相互作用来实现疗效的提高和副作用的降低。**原位聚乙二醇化CAR-T细胞的成功应用为更安全的细胞免疫治疗提供了巨大希望。

然而，该研究仍然处于实验室阶段，还需要进一步的临床研究和验证。同时，PEG的使用可能引发抗体产生等问题，因此需要寻找更合适的替代物。未来的研究将不断探索新的材料和方法，以进一步改进CAR-T细胞治疗的安全性和疗效。