Nature子刊：陈建国/王芳团队揭示抑郁症等精神疾病与神经元线粒体代谢的关联_风闻

抑郁症是一种常见的精神障碍,其临床表现为情绪低落、快感缺乏、兴趣丧失、思维迟缓和认知症状等,严重者可有自杀倾向。预测到2030年,抑郁症将排在全球疾病负担的首位。

目前,抑郁症的病因及发病机制尚不明确,且治疗方面也表现出效率低、起效慢、症状缓解不完全和复发率高等缺点。因此，有必要探索新的发病机制及治疗靶点。

**线粒体是三磷酸腺昔(adenosine triphosphate,ATP)合成的主要场所,是神经元的重要细胞器。**线粒体功能障碍会导致能量产生减少,活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生增加,从而诱导的细胞凋亡。

线粒体对于维持正常突触功能及神经递质的合成及释放必不可少,而受损线粒体的积累可导致突触功能障碍和神经变性。

此外,线粒体是由原核内共生体进化而来,因此它与细菌具有共同的特征，受损线粒体线可释放线粒体 DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)从而引发炎症反应。因此,及时清除受损的线粒体对于维持神经精神系统正常功能至关重要。线粒体已经发展出复杂的质量控制机制来维持自身平衡。

线粒体质量控制由线粒体自噬(mitophagy)及线粒体生物发生两种相反的力量调控:通过线粒体自噬选择性地去除受损的线粒体,通过线粒体生物发生将新的蛋白质、脂质添加到原有的线粒体网状结构中。

2023年11月20日，华中科技大学陈建国/王芳团队在Nature Metabolism期刊发表了题为：Mitochondrial fission drives neuronal metabolic burden to promote stress susceptibility in male mice的研究论文。

该研究发现发现慢性应激通过激活动力蛋白相关蛋白1（Drp1）促进内侧前额叶皮层的线粒体分裂，导致雄性小鼠线粒体功能障碍。

Drp1的药理学抑制和遗传减少都可以改善兴奋性突触传递的缺陷和应激相关的抑郁样行为。此外，Drp1裂变的增强促进了应激敏感性，而辅酶Q10可以缓解应激敏感性，从而增强线粒体ATP的产生。总之，该发现揭示了Drp1依赖性线粒体分裂在神经元代谢负担缺陷和抑郁样行为中的作用，并为代谢相关情绪障碍提供了药物基础。

新出现的证据表明有两种类型的线粒体分裂，包括在外围的分裂，负责通过线粒体自噬清除较小的线粒体，以及在中间区域的分裂，与线粒体增殖有关。一旦分裂，细胞器的不同性质可以根据线粒体膜电位（MMP）和活性氧（ROS）的水平来定义。在较小的线粒体中经常观察到缺乏复制的线粒体DNA（mtDNA），然后降解。较小线粒体的形成有利于去除受损部分，从而实现线粒体质量控制。

其中，Drp1是一种普遍表达的动力蛋白样GTPase，通过与线粒体上的线粒体裂变蛋白1（Fis1）结合，介导线粒体外周裂变。然而，对于Drp1-Fis1依赖性线粒体分裂是否参与应激诱导的突触失效，仍知之甚少。

该研究揭示了Drp1在突触活动中的重要作用，并阐明了慢性应激以Drp1依赖的方式诱导线粒体分裂。内侧前额叶皮层（mPFC）中Drp1的药理学和遗传学抑制可挽救由慢性社会失败应激（CSDS）引起的突触功能障碍和抑郁样行为，表明Drp1是治疗抑郁症的潜在靶点。

该研究结果确定了Drp1介导的神经元线粒体分裂在突触传递中的重要作用，并强调了线粒体分裂是挽救异常谷氨酸神经传递和抑郁样行为的有希望的靶点。