在长寿和抗癌方面，所有人都得喊裸鼹鼠一声“教父”_风闻

我最近才知道，原来玻尿酸不只是美容用品，它还有助于长寿和抗癌！

这不是哗众取宠，而是认真的。

虽然很多人都听说过“玻尿酸”的大名，也知道它的作用——美容（整形）填充。

但更多的人一提起它，脑海中首先浮现的不是美丽俏佳人，而是走向另一个极端的“动漫脸”。

归根结底，这源于“幸存者”偏差，因为整容过头的，或失败的才会被反复提起，成为众人“津津乐道”的空闲消遣。

但不管怎么说，玻尿酸——这种原本就在人体内存在且不可或缺的化学物质，慢慢地就被打上了一些不怎么好的标签。

事实上，玻尿酸只是“玻尿酸”这种物质的错误译名，它和尿没有任何关系。

按照英文源头hyaluronic acid翻译的话，它应该被称为透明质酸。

透明质酸的化学式和哈沃斯投影式

1934年，美国哥伦比亚大学的研究人员首先从牛眼玻璃体（Hyaloid）中分离出该物质。

由于它是一种糖醛酸（uronic acid），组合后便有了hyaluronic acid这个名字。

然而，该词进入我国后，首先被台湾省的译者误把uronic当成了urine（尿），于是便有了玻尿酸的译名，并一直延续至今。

既然搞清楚了来龙去脉，接下来，我们就只呼其正名——透明质酸。

透明质酸天然存在于人眼玻璃体、关节软骨和皮肤等器官中。主要起到保留组织水分，润滑关节的作用。

而这也促成了它在为爱美人士补水、去皱、塑形后，登上了美容物质扛把子的地位。

如今，透明质酸在美容领域已经被开发地很成熟了，因为仅靠它，就养活了一批上市企业。

像领域龙头华熙生物，近期的市值更是高达360多亿！

对于这些企业来说，利润、利润、更高的利润便是透明质酸所能带来的最美好的想象。

但对于学术界来说，被寄托在透明质酸身上的期待远不止于美容那么简单。

一系列的研究表明，透明质酸在促进组织再生、伤口修复，以及溃疡愈合等方面起着关键作用。

虽然还需要更多的证据或临床结果来确认它的确具有以上功效，但作为一种在人体组织中广泛存在的化学物质，

透明质酸真的比你所认识的、原本以为的，要重要得多！

这不，今年8月份，《自然》杂志发表了一篇论文——《由裸鼹鼠的Has2基因表达所增加的透明质酸改善了老鼠的生命周期》。

更是揭示了裸鼹鼠这一神奇物种的核心机密（之一）：它抗癌、长寿的根源之一就是体内积累了大量的透明质酸！

01

裸鼹鼠的超能力

裸鼹鼠是一种群居的啮齿动物，以植物根部和块茎为食，只分布于非洲埃塞俄比亚、肯尼亚、索马里地区等部分地区。

由于生活在地下，眼睛退化到了极小，周身几乎无毛。

更神奇的是，它们的繁衍方式类似于蚁类——每个族群中有只唯一的“女王”繁殖后代。

说实话，从观感上来说，裸鼹鼠不比普通的老鼠好，甚至更加丑陋。

但话又说回来，只要有本事，再丑也能成为香饽饽！

裸鼹鼠正是靠着众多特殊的本领，成为了生物医学研究中的宝贝对象。

哪些本事呢？

长寿：寿命一般在30年以上，普通老鼠的寿命只有1—3年；

抗癌：几乎不会患癌症；

耐辐射、可生育年限长……

2020年，我国海军医科大学等单位的研究人员对裸鼹鼠的心脏、肾脏、肺脏以及骨骼肌等器官进行了辐射研究。

他们对裸鼹鼠全身进行了60Co γ射线辐照，总剂量为10戈瑞（Gr）。

10戈瑞是什么概念呢？

如果人体受到如此剂量的辐照，1小时内就会出现头痛、呕吐、腹泻……

7天后出现频繁呕吐、腹泻、腹痛、血尿并伴发严重感染、出血等。

最后走向严重感染，直至死亡！

体型比裸鼹鼠大那么多的人都会出现如此严重的后果，那裸鼹鼠的反应如何呢？

在辐照7天和14天后，研究人员将裸鼹鼠麻醉，并迅速取出了以上器官。

之后，这些器官被做成了石蜡切片，并进行了生化试剂测试。

结果显示，无论是辐照后7天还是14天，除了一些生化指标，如MAD（丙二醛）、T-AOC（总抗氧化能力）、GSH（谷胱甘肽）、GSSG（氧化型谷胱甘肽）的含量出现变化外。

裸鼹鼠的这些器官都没有出现明显异常，如萎缩、病变或坏死。

心脏切片中（可见心肌细胞） A、对照组；B、辐照7天后；C、辐照14天后

该研究的结论是裸鼹鼠对辐射具有一定程度的耐性。

而且，可以肯定的是，这种抗辐射的能力并不是放诸四“鼠”而皆有。

因为他们在一年前，也对小鼠也进行了对比测试。

当时，他们对小鼠和裸鼹鼠进行了6戈瑞剂量的60Co γ射线照射。

结果小鼠骨髓、胸腺、肝脾等主要组织器官均出现不同程度病变，裸鼹鼠则无明显异常。

更重要的是，30天后，小鼠的存活率仅为30%，裸鼹鼠则为100%！

除了耐辐射这个“Bug”外，裸鼹鼠还有另一个令人震惊的能力——即使快老死了，也能生孩子！

今年2月份，《自然》杂志发表了美国匹兹堡大学的一项研究，研究人员在显微镜下观察了1、5、8、15、28和90天大的雌性裸鼹鼠的卵巢。

结果发现，裸鼹鼠的生殖细胞非但没有随着年龄的增长而减少，反而在出生后的几天里出现了快速增加的趋势。

要知道，在人类、小鼠和其他哺乳动物的一生中，能有多少卵子是早在胚胎出生前就决定了的。

因为未来能形成卵子的卵原细胞早在胚胎发育结束时就已经增殖完成。

随着动物年龄的增长，卵子逐渐凋零死亡，导致物种的生育能力随年龄的增长而降低。

而由于拥有特殊的身体机能，裸鼹鼠的一生都能保持生育能力。

裸鼹鼠的卵细胞及其数量随年龄的变化

以上研究确认了裸鼹鼠的“超能力”，不过，虽然我们知道它很厉害，但并不清楚它为什么那么厉害。

试想一下，如果破解了这些奥秘，会对人类自身带来怎样的改变？

更进一步讲，倘若裸鼹鼠的这些能力能“嫁接”到人身上，又会是一种怎样的身体机能跃迁？

于是，我们前面提到的，今年8月发表在《自然》杂志的那项研究，就使一些事情变得明朗了起来。

02

透明质酸抗癌

该研究由美国罗切斯特大学、俄罗斯莫斯科国立大学等多个机构的研究人员共同完成。

以验证在裸鼹鼠体内积累的高分子量透明质酸HMM-HA能否在其他动物身上发挥作用。

什么作用呢？抗癌。

这项研究承袭了他们在2009年和2013年的研究成果——发现裸鼹鼠的抗癌能力与体内过量的HMM-HA息息相关。

而且，这种能力是裸鼹鼠独有的。

于是，时隔10年之久后，研究人员生产了一批转基因小鼠。

这些小鼠被注入了透明质酸合成酶基因（nmrHAS2），其体内顺利产生并积累了过量的HMM-HA。

为了验证它们是否具有更强的抗癌能力，研究人员将能诱导皮肤癌的化学试剂DMBA/TPA涂抹到剃毛后的转基因小鼠和作为对比的普通小鼠身上。

20周后，普通小鼠皮肤上出现了大量、大块肿瘤，转基因小鼠的表现则要明显好得多。

普通小鼠（上）和转基因小鼠（下）的皮肤癌表现

从这已经可以看出，HMM-HA对化学试剂诱导的癌症具有明显抗性。

不过，研究还没有结束。

03

抗炎和抗衰老

因为无论是人类还是自然界中的动物，患上癌症的主要原因并不是因为接触到了化学物质。

而是由于随着的年龄增长，体内自然出现的炎症及免疫功能失调所导致的自发性癌症。

过往的研究发现，与年龄相关的炎症已成为衰老和疾病的重要原因。 

炎症是白细胞及其产生的物质保护人体免受细菌和病毒等外来生物感染的过程。白细胞会攻击（吞噬）任何异物

例如，慢性炎症可使DNA突变概率增加，诱变或刺激恶性细胞增殖，驱动肿瘤形成及转移等。

那么，转基因小鼠在这方面的表现如何呢？

实验结果表明，体内含有更高浓度HMM-HA的转基因小鼠的确表现出了更低水平的炎症。

而且，不仅是直接表现出HMM-HA浓度增加的组织，例如肌肉干细胞、脂肪中的炎症信号传导被抑制，

那些HMM-HA水平没有升高的组织，如血浆也明显受益。

伴随炎症反应出现的液体中含有多种炎症细胞，其中包括白细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等。

检测发现，老年转基因小鼠的血浆中多种炎症细胞的水平降低。

这意味着，HMM-HA的抗炎功效并非局限于特定组织，而是全身性的。

而除了上面这些直接的抗炎功效，HMW-HA还能通过改善肠道健康起到抗炎的作用。

随着年龄的增长，哺乳动物肠道细菌产物易位、肠道屏障衰竭等问题便会触发免疫反应，进而出现炎症。

一个最直接的表现是肠道粘液层的厚度降低，以及进一步引发的肠道渗漏。

在该研究中，拥有更多HMW-HA的转基因小鼠的肠道中黏液分泌细胞（杯状细胞）的数量明显增加，微生物的组成也更健康。

那么，HMW-HA是如何起作用的呢？

根源就在于HMW-HA对**肠道干细胞（ISC）**干性的的“维持”。

当衰老的肠道干细胞失去干性，将不能再分化为功能性肠细胞。

过往研究发现，无论是上了年纪的人还是小鼠，肠道干细胞的再生能力都出现了降低。

本研究中的转基因小鼠则没有出现这种情况。

正是由于HMW-HA对肠道干细胞的作用，使其在年老的转基因小鼠体内塑造了健康的肠道屏障。

稳态下肠道隐窝模型及肠道干细胞分化过程：稳态的肠道干细胞位于隐窝基底处并逐渐向上迁移分化为成熟细胞

更健康的肠道屏障抑制了肠道微生物组向促炎分子的转移和有益微生物的减少，从而减慢了炎症的发作。

进一步来说，得益于HMW-HA的抗炎功效，年老小鼠原本可能患上的慢性炎症，以及与此相关的癌症也受到了抑制。

等会儿！

我们可不可以将透明质酸的功效理解为**“与衰老有关的负面表现被它抑制了”**？

如果这样说没错的话，可不可以认为……透明质酸缓解了衰老？

事实的确是这样！

该研究发现，年老的转基因小鼠表现出了更低的甲基化年龄（DNA中甲基的积累程度）。

两个白色球体代表甲基。它们与构成 DNA 序列的两个胞嘧啶核苷酸分子结合

而且，转基因小鼠的寿命也相对更长。

左边是转基因小鼠（nmrHAS2）和普通小鼠（CreER）的存活比例；右图是它们的甲基化年龄的相对值

透明质酸的抗衰老能力被坐实了——起码在小鼠身上！

04

长寿琼浆

以上研究表明，通过转基因操作，这种原本只属于裸鼹鼠的长寿、抗癌、抗炎机制也能被赋予到普通小鼠身上。

而这些超越普通小鼠的“诱人”能力，从根本上来说，就源于转基因后积累的大量的透明质酸。

需要指出的是，动物体内透明质酸的含量取决于透明质酸合成和降解的平衡。

裸鼹鼠不仅能产生大量的透明质酸，其组织内透明质酸酶的活性也较低，从而有助于透明质酸的大量积累。

因此，研究人员推测，如果能将转基因小鼠的透明质酸酶的活性降低，理应能使其实现更长的寿命，或者更强的抗病能力。

换句话说，在研究人员眼中，透明质酸几乎已经是能实现长寿的“玉露琼浆”了！

在数千年的自然演化中，人类的平均寿命基本也就在30岁出头。

得益于科技的发展，特别是生物医学水平的进步，在短短一百多年里，现代人的平均寿命已经提高到了70多岁。

人类预期寿命的演化曲线

追求更长的寿命本质上是对自然规律的抵抗。

自然环境下，人就该活个三、四十岁，是科技让人实现了“逆天改命”！

近些年来，多种抗衰老物质被发现或被研发出来。

雷帕霉素、Senolytics、二甲双胍、阿卡波糖、亚精胺……

这些物质在动物实验中表现出了令人瞩目的功效，虽然由于各种各样的问题，如毒副作用，还不能立即进行临床推广。

但仍为我们提供了通向长寿的希望，多种多样的希望。

不同于以上化学物质，我们今天谈到的透明质酸是人体本来就拥有的功能性物质。

那么，如果，未来临床实验证明它真能令人体抗炎、抗癌、抗衰老。

你，愿意去打一管子吗？

参考文献：

[1] Stability follows efficiency based on the analysis of a large perovskite solar cells ageing dataset, https://www.nature.com/articles/s41467-023-40585-3

[2] 时隔十年再登《自然》！不得癌症的神奇动物，还能帮其他物种抗癌、延长寿命, https://www.linkresearcher.com/theses/5c18e5c0-3257-4f13-b0dd-f3f1a8ffd641

[3] 李煜,刘尹航,陈超.裸鼹鼠心脏对60Coγ射线辐射耐受的初步研究[J].实验动物与比较医学,2020,40(05):415-419.

[4] 张静远,张倩倩,赵懿宁等.60Co γ射线辐射对裸鼹鼠肾脏、肺脏以及骨骼肌的影响[J].实验动物与比较医学,2020,40(06):513-518.

[5] 陈超,丛薇,杨文静等.裸鼹鼠与小鼠抗辐射能力比较研究[J].实验动物与比较医学,2019,39(06):479-483.

[6] Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice, https://www.nature.com/articles/s41586-023-06463-0

[7] 肠道的守护神——肠道干细胞, https://m.thepaper.cn/baijiahao_15253161

[8] 《Nature》深度盘点：最具前景的抗衰老物质都有哪些？https://baijiahao.baidu.com/s?id=1669545024494329440&wfr=spider&for=pc