年轻女性肺癌发病超男性，需要警惕什么？_风闻

　　基于亚洲年轻人群多发磨玻璃结节型肺癌这一现状，应展开“低龄、低频”的肺癌筛查。

　　**撰文 |**燕小六

　　过去很长一段时间，老年、男性、抽烟是教科书所述的“肺癌高危因素”。“如果现在做一个社会调查，邀请人们回答女性头号癌症杀手。大多数人可能会说乳腺癌。但正确答案是肺癌。它是隐匿的女性恶性肿瘤。”美国肺脏协会肺癌专家医疗顾问团及发言人、放射肿瘤学家安德莉亚·麦基（Andrea McKee）表示。

　　就在麦基发表上述言论的同期，《JAMA肿瘤学》刊发美国肺癌负担最新分析，得出一个或将改写教科书的结论：美国新发肺癌的人口结构继续发生变化，女性发病高于男性的趋势从此前的30-49岁，延展至30-54岁。

　　这一研究由美国癌症协会等联合完成。根据美国癌症协会统计，2022年该国新发肺癌病例约23.7万例，其中男性和女性确诊病例分别为11.8和11.9万人。

　　研究人员据此呼吁，应加大投入、探索女性肺癌高发的原因，推动、完善肺癌筛查策略。据媒体报道，美国正在考虑修订《妇女与肺癌研究、预防服务法案》。

　　肺癌新趋势：女性化、年轻化

　　《JAMA肿瘤学》一文的通讯作者是美国癌症协会癌症监测和卫生服务研究项目高级副会长艾哈迈丁·杰马尔（Ahmedin Jemal）。

　　2018年，杰马尔等人在《新英格兰医学杂志》发文，提出中青年（30-49岁）女性的肺癌发病率更高，且有些年龄组的发病增势明显。比如，在确诊时年龄为40-44岁年龄组中，女/男比例从1995-1999年的0.88，升至2010-2014年间的1.13。上述趋势不因种族、抽烟情况而改变。

　　在更年长一些的女性群体中，会否观察到“女多男少”的变化趋势？秉持这一想法，杰马尔等人以美国国家癌症研究所2000年至2019年的新发肺癌患者资料，按照每5年为一个区间展开分析。

　　这就是《JAMA肿瘤学》一文的重点。其结果显示，在50-54岁年龄组中，男性每10万人的年肺癌发病率下降44%，同期女性仅下降20%。此外，该组别的女/男发病比例从2000-2004年的0.73（95%CI，0.72-0.75）增至2015-2019年的1.05（95%CI，1.02-1.08）。这说明女性发病率超过男性。

　　在55岁以上人群中，男性肺癌发病率仍高于女性，但差距不断缩小。比如在70-74岁年龄段，女/男比例从2000-2004年的0.62，增至2015-2019年的0.81。

　　趋势摆在那里，但诱因不明

　　“全球多国都意识到年轻女性的肺癌发生率在上升。”复旦大学胸部肿瘤研究所所长、胸部肿瘤多学科首席专家、肺癌中心主任陈海泉告诉“医学界”，2010年前后，他就注意到这种区别于教科书的临床现象。尤其是在亚洲不吸烟人群中，不论年龄如何，都是女性发病率高于男性。

　　根据世界卫生组织（WHO）近年数据，全球范围内20-49岁年龄组的肺癌发病率逐年升高。一些国家和地区已经亮起“年轻女性肺癌高发”的警示信号。

　　2020年，《新英格兰医学杂志》发表多国联合研究，称加拿大、丹麦、德国、新西兰、荷兰和美国的中青年女性（30-49岁）肺癌发病率高于同年龄组男性。

　　英国癌症研究院2019年报告指出，女性肺癌死亡人数正在增加。该国对2008-2014年间接受肺癌手术的患者进行分析，发现67%的女性患者从不抽烟。

　　在中国台湾，女性肺癌患者数量近年来明显增多。据当地媒体报道，九成女性患者没有吸烟史。

　　“在东亚人群中，年轻、不吸烟女性若诊断出肺癌，大多属于磨玻璃结节型。这是肺癌一种特殊的临床亚型，可以理解为肺癌自然病程中的特殊阶段。”陈海泉表示，截至目前，学界并不清楚肺癌流行病学特征改变，受到哪些病因学影响。

　　杰马尔等人在论述中指出，这可能和抽烟，以及二手烟、空气污染相关。一方面，男性总体吸烟率高于女性，但介于近些年的戒烟宣传，男性戒烟率明显改善，女性数据变化不大。

　　另一方面，女性对二手烟更易感。一项针对非吸烟人群的肺癌风险评估显示，在非吸烟肺癌患者中，75%是女性、大部分有二手烟接触史。还有研究指出，暴露于二手烟环境，会增加女性非吸烟人群的肺癌风险。对二手烟来源进行分组，会发现家庭内源于配偶的二手烟，对女性影响较大。

　　此外，根据美国癌症协会资料，家族史，接触氡气、石棉和饮用水污染等，也是肺癌高危因素。

　　一项针对近万名亚洲女性的全基因组研究就实锤了多个肺癌易感基因位点，称之与非吸烟女性肺癌发病密切相关。我国一项多中心、前瞻性、队列研究表明，在非吸烟女性中，有肺癌家族史者的患癌风险有所增加。相较于没有亲属患肺癌的非吸烟女性，如果亲属中有1人、2人、3人或更多人患肺癌，那非吸烟女性的肺癌风险会分别升高51%、123%和143%。

　　陈海泉结合自己的发现、思考，还提出另一种可能。“随着医学技术进步，大量肺癌会在机缘巧合中更早被检出。”

　　2021年，陈海泉携团队发文，讨论一种特殊类型肺癌“青少年肺癌”。该研究的灵感源于新冠疫情背景下，一些青少年在就医时要做CT、排查肺部感染，意外发现自己得癌。

　　陈海泉团队总结了5年内收治的青少年肺癌病人，归纳出一些特点。包括绝大部分都处于疾病早期，以磨玻璃结节型肺癌为主。“这是一种惰性癌，病理会显示为浸润前肺腺癌或早期浸润腺癌，有很宽的外科处理窗口期。它可能发生、发展几年，甚至十多年后，病情才会明显加重。”

　　肺癌筛查的亚洲视角

　　全球不少肺癌筛查研究和指南参考的是美国经验，根据年龄、吸烟史选择高危人群。

　　2021年，美国预防服务工作组（USPSTF）更新建议，将肺癌筛查人群的年龄建议从55岁提前至50岁，吸烟强度建议由30包年降至20包年（包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数）。许多原本被认为是“非肺癌高危者”，如今也被纳入“肺癌高危人群”行列。但它没有覆盖到不吸烟的年轻女性。

　　《中国肺癌低剂量CT筛查指南（2023年版）》在美国建议基础上，结合我国国情、考虑了严重的空气污染、生物燃料使用等危险因素，并提出相应筛查建议。同样地，指南没有给予年轻非吸烟女性具体筛查指导。

　　“2011年，肺癌领域发生两件大事。其中之一是美国报告早期肺癌筛查计划的阳性结果，称低剂量螺旋CT（LDCT）筛查可以发现更多的早期肺癌，同时降低肺癌死亡率。”陈海泉回忆，研究结果是“墙内开花墙外红”。LDCT没有在美国普及，反而在亚洲，尤其是我国广泛运用。

　　“相较于欧美中青年筛查不足，我国是筛查过度。”陈海泉称，2020年，他和团队提出“非高危人群肺癌筛查策略”。基于亚洲年轻人群多发磨玻璃结节型肺癌这一现状，应展开“低龄、低频”筛查。

　　所谓“低龄”，就是考虑到任何年龄段都可能发生肺癌，那LDCT筛查基线可以发生在任何年龄、任何时间。陈海泉团队接诊过的最小年龄患者仅9岁，是磨玻璃结节型肺癌。临床上也有不少二三十岁患者。“非高危人群肺癌筛查策略”提出非高危人群应在30岁左右，进行第1次的基线LDCT检查。

　　如果第一次筛查结果是阴性，后续根据年龄和其他危险因素等，确认筛查频次。对于50岁以下者，两次LDCT筛查的间隔时间可以延长到5-10年。如果第1次LDCT筛查出结节，应进入结节评估和诊疗过程。

　　“这就是低频的含义。年轻不抽烟者即使发现肺癌，大多是惰性的，可能四五年也不会变化。”陈海泉强调，由于低龄肺癌诱因不明，学界难以提出明确的预防方式。那么，正确筛查是早发现、早干预的有效手段。

　　在“低龄低频”筛查基础上，陈海泉团队还针对磨玻璃结节型肺癌，提出“治愈窗口期”，以避免过度治疗。“对于持续存在但无进展的磨玻璃结节，不建议首次发现就立即手术，可以进行一定时间随访。如果持续存在、缓慢进展，当预估寿命＞自然病程，就可以手术。”

　　根据这一概念，如果病灶五六年不进展，很有可能是良性的，无需着急处理。“一个肺结节，每年长大1.5毫米以上，叫做临床进展。这时，我们可以测算其自然病程，也就是结节长到致命程度大概需要多少年。现在，大部分中青年人都是家庭和社会的中流砥柱，我们要避免因为手术而影响其人生轨迹和职业生涯，要选在一个合适的时间进行手术治疗。”陈海泉说。

　　资料来源：

　　1.The burden of lung cancer in women compared with men in the US. JAMA Oncol. DOI:10.1001/jamaoncol.2023.4415.

　　2.中国肺癌低剂量CT筛查指南（2023年版）.中国肺癌杂志. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.10

　　3.The evolving landscape of sex-based differences in lung cancer: a distinct disease in women. European Respiratory Review. DOI: 10.1183/16000617.0100-2021

　　4.Treating lung cancer: defining surgical curative time window. Cell Res 33, 649–650 (2023). https://doi.org/10.1038/s41422-023-00852-w

　　5.Ground glass opacity featured lung adenocarcinoma in teenagers. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Dec;147(12):3719-3724. doi:10.1007/s00432-021-03611-9.

　　6.非高危人群的肺癌筛查策略. CHINA ONCOLOGY. 2020 Vol.30 No.10