遗传学中是否埋藏着神秘的未知力量？_风闻

科学家现在已经了解了很多基因的作用，但是当几种已知作用的基因突变时，最终造成的效果却往往出乎意料。比如一个导致花茎长度变长的基因和导致变短的基因同时突变，花茎最后的长度不会“抵消”，而是得到一个特别短的花茎。这种遗传学中的神秘力量到底是怎么回事？

译者 | if

审核 | 莫十二

一个世纪以来，生物学家们一直面对着复杂的遗传学图景，最近才开始慢慢地理解这充满未知的图景。

图片来源：Quanta Magazine

遗传学中是否埋藏着神秘的未知力量？在过去的一百年间，生物学家们历尽艰辛，更加深入地了解数以百万计的遗传信息传递分子（DNA、RNA、蛋白质）的作用。

但是科学家们也无比清楚，在这些生物分子之间存在着目前技术无法检测到的相互作用，像机器中的幽灵一般藏匿其中，在我们探寻生命与基因的奥秘的路上捣乱。

这些相互作用都属于“上位效应”（又名异位显性，Epistasis）的范畴，“上位效应”并不是生物学中的一个新概念，但其影响和重要性现在才被充分认识到。

遗传学家丹尼尔·魏因赖希（Daniel Weinreich）及其同事指出上位效应类似于当单个突变的作用已知时，组合突变却产生的意料之外的“惊喜”。

当你发现一个生物的表型（可观察到的属性）与你期待的DNA可能带来的影响不相符时，也许这就是上位性导致的。

(维基百科中的解释如下：上位效应是一个基因表现与另外一个或者几个基因改变的现象。决定表现型的基因叫做“上位”，而表型与其它基因改变的基因叫做“下位”。)

可以想象一下这样的情景：已知一般花茎长度为40厘米，目前发现了两个与花茎长度相关的突变，分别为突变A和突变B。突变A与较长的花茎相关（假如50厘米），而突变B会导致较短的花茎（30厘米）。当突变A与突变B同时存在时会是什么样呢？

你可能觉得两个突变的作用会相互抵消，因此你可以得到具有正常长度花茎的花朵。或许这些突变的组合将各自的长度相加，这将导致一个特别长的花茎（80厘米）。但是最后两个突变组合的结果是一个特别短的花茎（10厘米）。

遗传学家们会告诉你，带来这样意料之外的结果是由于突变A和B的作用并非是线性的。这恰恰就是上位效应的特征。

这个花茎的例子代表了上位效应的最简单实例之一，即两个基因或突变之间存在非线性的相互作用。

自然界中也存在着与假设的情景相似的案例（比如鸽子的色素受到三个基因相互作用的影响）。除此之外呢？在最近一次统计时，人类基因组中含有约20,000个基因。

苹果（Malus domestica）的基因组中存在超过57,000个基因。如此多的基因意味着可能存在的上位效应也会很多。

上位效应的一个实例，秃头和发色之间的相互作用丨图片来源：维基百科

那么，已知某些病毒的基因组不超过十个。提问：在具有相对较小的基因组的病毒中是否存在上位效应？

答案是肯定的，在病毒中上位效应也存在。例如，HIV病毒可以产生耐药性突变。但是这些突变很大程度地受到HIV病毒在特定情况下的遗传背景的影响。为了识别关键的突变，你需要了解基因组中的其他突变。

了解以上信息就该明白上位效应改变了分子生物学的语法和逻辑：如果“耐药性突变”无论什么情况都只是指药物抗性的突变，那就会更容易了。

从某种程度上说，上位效应是一个大家很熟悉的概念。例如，作者曾经在进化理论的课程中告诉学生，大厨们其实是擅长理解和预测上位效应的专家。

在制作美味佳肴时或者兴起而至地创作新的菜肴时，大厨们面对的挑战就在于了解食材，并思考如何利用其相互作用带来意想不到的美味。因此，有一个传统领域致力于解释为什么整体可能比其部分之和更多即1+1＞2的效果，至少是不同于部分之和的。

事实上，第一次提到上位效应是在20世纪初，奠定了现代遗传学的基础的遗传学之父格里高利·孟德尔（Gregor Mendel）的实验重新被发现之后不久。尽管孟德尔假设基因和突变通常独立地影响表型，但是很快，科学家们就观察到了一些反例。

1909年，威廉·贝茨森（William Bateson）引入了“上位效应”这个词汇，希腊语意为“standing upon”，位于之上，试图解释一些突变对其他突变的抑制作用。

尽管这个概念在很久以前就已经被提出，但是上位效应经历一个世纪的时间才得以崭露头角。其中有一部分原因是因为上位效应的存在大大增加了生物学家的工作难度值。

上位效应与遗传背景息息相关，这意味着没有所谓的漫画书中说的“超能力基因”，只有“当位于某种基因组中和（或）在1个、2个或2,578个其他基因突变的存在下（也许是在特定组合中）才会展现突变作用的基因”。

如果是基于这个假说的话，漫画书可能就很难书写或阅读了。（在漫威漫画公司出版的美国漫画书中，超级英雄——变种人是指拥有一种名为X基因的人类。这个基因会导致变种人在青春期时表现出超越人类本身的能力。）

一些生物学家对上位效应的观点持反对态度，他们认为上位效应不值得获得这样的关注。

提出反对意见的一些人可能是出于技术原因：“上位性一定是真实存在的，但是单个基因及其突变的功能仍然很重要！”这些人并没有撒谎。我们知道在许多实验中有成千上万的单个基因或突变都具有明显的作用，独立于（我们认为的）遗传背景。也就是说，有许多重要的遗传学现象可以不涉及上位效应。有时候上位效应这个幽灵并没有存在。

从哲学的角度，反对上位效应的部分原因也可以很好地解释。这一观点认为，如果我们想要理解一个基因突变在苹果基因组中的作用，就必需理解该基因与该基因组中其他56,999个基因的相互作用的话，那么这种作用的可能性是一个天文数字，并且大到无法进行实验验证。

换句话说，如果全面考虑上位效应的所有可能性会让人产生虚无主义。预测基因的作用是一件困难重重的事，但我们不能把门槛设置得太高，要求了解每个基因（和突变）的作用。如果是这样就显得我们的努力毫无效果，一切一团乱麻。

遗憾的是，对于这个反对意见唯一合理的回应，也是是科学中常见的一种回应：自然不必让自己变得容易研究，也不必顺从我们的假设。生命是复杂的。我们也必须让生命保持这样。

值得庆幸的是，关于上位效应的研究在现代研究中取得了突破，掀开了它神秘面纱的一角。

例如，2017年，统计学家洛林·克劳福德（Lorin Crawford）团队开创了一种方法（称为MAPIT），用于测量包含一个物种全部基因组的大数据中突变之间的上位性相互作用，有效地绘制和测量了巨大基因组中现有基因和突变之间可能的上位性效应。

像这样的方法能够帮助我们识别和测量上位效应如何在基因组中显现，帮助我们了解人类特征的来源，包括与疾病风险相关的特征。

其他突破则发生在蛋白质水平：新方法使我们能够测量单个蛋白质的大量突变体，从而使我们能够看到上位效应是如何在重要蛋白质中显现的，比如引起2019年新型冠状病毒肺炎（Covid-19）的病毒。

此外，全局上位效应（global epistasis）这个新概念表明这个幽灵可能并没有那么神秘。

以我们假设的花茎突变A和B为例，全局上位效应的观念认为将突变B引入到任何基因组（无论是否包含突变A）都遵循一套固定的模式。也许突变B的作用类似于其他突变的负效应放大器，当存在一种导致长花茎的突变时，它会逆转这一效应。

这种模式已经在几个单独的系统中观察到。全局上位性究竟有多广泛，又适用于哪些系统，仍然是当前研究的目标。但是明白也许有一种方法可以预测上位效应带来的惊喜依旧是一件令人兴奋的事。

“机器中的幽灵”这个比喻最初是用于讨论身心二元论问题，即非物质的主心灵和受心灵控制、遵循机械法则的身体的区别。

（身心二元论是区别于身心一元论的概念，认为身体与心灵同时存在，每个人由身体和心灵这两部分组成，身心互相影响却可以独立存在。）

“机器中的幽灵”常用于描述我们关于也许我们可能没有构建我们认为的事物的恐惧，无论是人工智能的快速发展，还是我们对具有微妙相互作用的基因密码的理解。

事实上，受上位效应影响最大的领域是生物工程领域。任何人只要想要创造具有目标特性的新家畜（或基因编辑婴儿），即使是一个基因的突变，都将不停地面临无法预料的后果——更不用说巨大的伦理问题了。

潘多拉的魔盒一定不能轻易打开。幽灵的存在让遗传学家的工作更具挑战。但是也正是上位效应的存在让生命世界更加奇妙。

参考资料

[1] https://www.quantamagazine.org/how-genetic-surprises-complicate-the-old-doctrine-of-dna-20230731/

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Epistasis

[3] https://zhuanlan.zhihu.com/p/77368647

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Mutant_%28Marvel_Comics%29

[5] https://zhuanlan.zhihu.com/p/406958016

本文经授权转载自微信公众号“iSynBio造物”，编辑：麦璇风，愿标题为《遗传学中的神秘力量——上位效应》。

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