因效果过于明显，这款新药提前终止了试验_风闻
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！09-30 10:22
撰文 | 李长青（医学博士、旅美执业医师）
有朋友推送给我最近一篇关于新药进展的报道，主要内容是治疗房颤的新型抗凝药物阿贝拉西单抗（Abelacimab）在临床试验中效果过于明显而提前终止。这大概是药物临床试验所能期待的最好结果：不仅成功了，而且比预计试验所花费的时间和金钱都要少许多。
这项试验是通过对比阿贝拉西单抗和利伐沙班在房颤患者中的效果，同时评估两者的不良反应发生率。利伐沙班是当前治疗房颤的标准抗凝药物之一，而抗凝治疗最大的不良反应是增加出血的风险。该试验的中期分析显示，相比利伐沙班，阿贝拉西单抗在保证抗凝效果的同时，出血风险也大大减少。
要了解这种新药，我们需要先了解房颤这种疾病。
房颤是怎么发生的
房颤是心房颤动的简称，是一种很常见的心律失常，根据美国心脏病协会（AHA）的统计，大约有2.7%的美国成人患有房颤。中国的统计各家不一，成人发病率大致在1-5%之间。
了解房颤先要了解一些心脏搏动的常识。我们都知道心脏分为心房和心室，心房接受静脉来的血液，分别通过二尖瓣和三尖瓣将血液输送入左心室和右心室，后者再将血液输送到全身及进入肺循环。心脏的运动方式是搏动或者叫做脉动。我们经常能感受到的脉搏就是从左心室传导到桡动脉的搏动。
不仅心室的运动是搏动，心房也是不停搏动的。左右心房通常比相关的心室提前搏动0.1秒。这是因为心房处于心肌搏动电信号传导的上游。心脏搏动信号的起点是窦房结，窦房结规律地发送电信号，传导到心房产生心房搏动，继而到达房室结，然后通过左右两条通路分别传导到心室，产生心室搏动。
而一些心脏疾病、药物、酒精及全身性病变会将这种规律被打乱，心房不再呈现规律的搏动或脉动，而是不规律地颤动。在心房影响下，心室搏动也变得不规律，表现为强弱不一、快慢不一。这种心跳太有特点，属于少数真正能够通过把脉正确诊断的心脏疾病。
治疗房颤为什么要抗凝
房颤如果引起心脏跳动过快，每分钟达到120次以上，或者产生明显症状，比如心悸、呼吸困难，就需要尽快控制心率，否则会导致心衰。在心率控制以后，就需要考虑抗凝治疗。
与心室心肌不同，心房的收缩力本就不强，在房颤状态下更难产生有效的动力推动血液流动。不规则的跳动也让血液湍流增加。在心房内的一些特殊角落，比如心耳部位，血液流速更慢，形成不流动的“死血”。当血液流速减慢时，就会局部激活血液的凝血系统。血小板和血液内的凝血因子通过瀑布式的反应形成血栓。血栓从心房脱落形成栓子，会随着血液流到全身各处，阻塞局部的血管，形成梗死，又叫栓塞。可以引起的并发症包括中风、脾栓塞、肾栓塞、肠缺血等。根据不同的研究结果，大约15-20%的中风是由于房颤所致。
血栓和栓塞的形成是因为凝血系统被激活，所以抗凝治疗的目的就是抑制凝血因子，让血栓无法形成，从而降低栓塞的风险。
不同的房颤患者发生中风等意外的风险不一，目前国际上通用CHA2DS2-VASc评分作为抗凝治疗的依据，这个字符串代表了8项危险因素，其意义分别是：
C - Congestive Heart Failure (充血性心力衰竭)：如果患者有充血性心力衰竭，得1分。
H - Hypertension (高血压)：如果患者有高血压，得1分。
A2 - Age ≥75 years (年龄≥75岁)：如果患者年龄大于或等于75岁，得2分。
D - Diabetes Mellitus (糖尿病)：如果患者有糖尿病，得1分。
S2 - Prior Stroke or TIA (既往中风或短暂性脑缺血发作)：如果患者有中风或短暂性脑缺血发作（TIA）的历史，得2分。
V - Vascular Disease (血管疾病)：如果患者有既往的心脏血管疾病（如心肌梗死、外周动脉疾病等）或主动脉瓣疾病，得1分。
A - Age 65-74 years (年龄65-74岁)：如果患者年龄在65到74岁之间，得1分。
Sc - Sex Category (性别)：如果患者是女性，得1分。
得分越高，意味着房颤合并中风等意外的风险越大，医生就越会倾向于推荐抗凝治疗。
抗凝的原理和副作用
抗凝治疗有很多种，都建立在对凝血反应的认识基础上。与凝血相关的因子以罗马数字代表，不同的抗凝药物往往针对某一个或多个凝血因子。
我们人体有这么多凝血因子，不是为了添乱制造血栓的，而是有着重要的生理功能，最重要的功能就是止血，因此抗凝治疗的主要不良反应就是出血。最常见的有消化道出血，最严重的当属颅内出血。
与CHA2DS2-VASc相对应的是，国际上一般使用HAS-BLED评分来预测抗凝治疗的出血风险，评分内容包括：
H（Hypertension，高血压）：如果患者有高血压，得1分。
A（Abnormal Renal/Liver Function，肾功能或肝功能异常）：如果患者有肾功能或肝功能异常，得1分。
S（Stroke，中风史）：如果患者有中风或短暂性脑缺血发作的历史，得1分。
B（Bleeding History，出血史）：如果患者有出血倾向或出血史，得1分。
L（Labile International Normalized Ratio，国际标准化比值不稳定）：如果患者的国际标准化比值（INR，这是一个反映患者凝血功能的指标，数值越高，凝血所需时间越长）不稳定，得1分。
E（Elderly，高龄）：如果患者年龄大于或等于65岁，得1分。
D（Drugs/Alcohol Concomitantly，与药物或酒精一起使用）：如果患者抗凝治疗与其它抗凝药物或酒精同时使用，得1分。
和前面的CHA2DS2-VASc评分相对比就会发现，有一些因素同时是血栓栓塞和出血的高风险因素，比如高龄、高血压。临床上两个评分得出的相关风险几乎一样的情况并不罕见，这时对患者和医生来说都面临艰难的选择。
理想的抗凝治疗
毫无疑问，理想的抗凝药应该既抗凝又不影响止血。利伐沙班是相对比较新的口服抗凝药，相比肝素、华法林等更传统的抗凝药有相当的优势，比如它不需要定期监测凝血指标，使用更加方便。但它仍然会增加出血风险，甚至与另一些新型口服抗凝药，比如阿哌沙班相比，利伐沙班出血的风险还更高，只不过利伐沙班一天只需要服用一次，这个优势对于需要长久服用、依从性对效果至关重要的药物来说不容忽视。
作为常规治疗的利伐沙班的作用位点是凝血因子X，而本文开头提到的试验新药阿贝拉西单抗，则是针对凝血因子XI。
这个药物的研发灵感来自临床上对血友病人的观察。血友病是因为血液中缺乏某种凝血因子而导致的出血性疾病。按照缺乏因子的种类分为A、B和C三型，前两者分别是因为凝血因子VIII和IX缺乏，第三种血友病C则是因为凝血因子XI缺乏。临床上发现，血友病C患者出血倾向比较轻，而同时血栓栓塞的风险却比一般人低。于是人们想到凝血因子XI可能主要参与血栓的形成，但对于止血作用不大。人工抑制凝血因子XI就成了一个理想的抗凝治疗。目前针对因子XI的药物有抗体、小分子药物、反义寡核苷酸等多种途径，阿贝拉西单抗是抗体中的一种。早在2021年8月发表于《新英格兰医学杂志》的报道中，阿贝拉西单抗就显示可以降低膝关节置换患者80%的静脉血栓栓塞。
经过前期的动物和2a期临床试验探索，多中心、随机对照的2b期试验正式启动。阿贝拉西单抗只需要一个月皮下注射一次，与口服药利伐沙班无法做双盲对比，不过试验者设立了阿贝拉西单抗90mg和150mg两个试验组，在这两个试验组之间实行了双盲。
为何试验提前终止
那么，进行得好好的试验怎么说停就停不再继续了呢？
这里牵涉到临床试药中需要坚持的前提之一，clinical equipoise，中文可以译成临床均势或临床平衡。其意思就是在设计临床试验的时候，设计者对参予比对的两种或多种疗法，确实不知道哪一个效果更好。这样的话，使用随机方式把参与试验的病人分进各个治疗组的时候，大家可能得到的益处和面临的风险与机会都是均等的，反映了临床研究中尊重、受益、和公正的三大原则。
对于以患者为对象的临床试验，还要确保患者得到恰当的治疗。除非是对一些当前共识认为没有有效治疗的情况，尽量不用安慰剂对照。目前常见的试验设计是和一种已经获得批准并广泛应用、但存在这样那样缺陷的药物做对比，就像本文所说的这个试验一样。
因为临床均势被打破而叫停的试验曾经多次发生，大部分不是什么好事，比如招募不到患者，效果不明显，不良反应过多，试验方资金不足等。如前所述，因为试验效果太好而提前终止是所有人最希望看到的。
为了尽量提高试验参与者的收益并减少风险，很多临床试验会委托独立的数据监察委员会对试验的数据进行实时分析，当委员会发现当前的数据已经足够给出结论的时候，试验就可以提前终止了——因为参与比对疗法的临床均势已经被现有数据打破，继续进行的话，违反了临床均势假设，对新征招的以及继续参与试验的病人来说，被分配进疗效低的治疗组的病人显然面临不公平的待遇。这次试验的提前终止，就是分析发现使用阿贝拉西单抗的患者出血事件大大低于使用利伐沙班的患者，那些正在使用利伐沙班的患者就应该被告知，并提供改用阿贝拉西单抗的机会。
既然试验数据这么乐观，是否就确定新药会取代当前常用的很多抗凝药物了？未必。这首先要看药厂是否向FDA提交基于II期临床的新药申请，以及FDA的决定。即便真的批准了，也不太可能完全取代已有的药物。就像华法林这样传统的抗凝药，尽管出血风险大，个体差异也大，需要频繁抽血，但因为其价格低廉，也依然在用。最可能的情况是，先通过对有较高出血风险患者（比如那些有过消化道出血病史的患者）的使用指征。
对房颤患者抗凝治疗的探索，可以看作是现代医学“治未病”的典型之一。基础医学（出血和凝血的病理生理学）依然是探索的前提，临床医学（血友病患者的不同临床表现）提供新思路，循证医学提供解决问题的工具（发现亟待解决的问题，临床试验的设计和解读），医学伦理学则贯穿始终（患者为中心，受益最大化和风险最小化）。
健康问题如此复杂和重大，无疑值得如此严肃地探索。
本文受科普中国·星空计划项目扶持
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
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