陈根：细胞图谱计划，构建人类疾病的“高清地图”？_风闻

文/陈根

在日常工作和学习中，为了能够方便理解并记忆一些复杂的科目，我们经常借助图谱的方式来整理资料。对于医学和人体健康来说，图谱同样具有重要意义。

众所周知，人体是由各种各样的细胞组成的，细胞是生命的基本单位，它们在胚胎中分裂、生长并获得不同的功能，最终形成不同细胞类型，从而形成身体的各种组织。这些组织汇聚在一起形成器官，如心、肺、脑、肾脏和肝脏等。换言之，细胞的组织方式和细胞间的相互作用决定了器官和组织的功能。最终，这些组织构成了人体。

一直以来，科学家们就希望通过构建细胞图谱来进一步了解人体——人类生物分子图谱计划就是这样一个项目。7月20日，Nature 期刊同期发表了三篇论文，报道了人体肠道、肾脏和母胎界面（胎盘和母体细胞共存处）的参考细胞图谱。这也是人类在细胞科学领域的又一次突破。

那么，从细胞研究开始至今，人类对于细胞图谱的构建走到了哪一步？这对我们来说又意味着什么？

生物学历史最悠久的夙愿之一

事实上，人类对细胞的研究比现代科学的出现还要早，而绘制人类细胞图谱更是生物学历史最悠久的夙愿之一。

早在2世纪，通过研究罗马角斗士遭到重击的身躯，帕加马王国的哲学家及外科医生盖伦就写下了医学文献，并作为解剖学知识的顶峰屹立了 1000多年，直到弗拉芒（现属比利时）医生安德雷亚斯·维萨里完成了更准确的作品。但直到17世纪中期，也就是维萨里去世后一个世纪、首台实用显微镜发明后，科学家才最终开始研究细胞——构成我们身体组织和器官的基石。

1665****年，罗伯特·胡克出版了著作《显微图谱》。

彼时，胡克在刚成立不久的英国皇家学会担任珍宝馆馆长一职，胡克的工作是为皇家学会的成员设置实验，并进行实验。有时他会自己设计实验，有时则是按照成员们的要求进行。胡克极富探究精神并勇于尝试，在得到了一台显微镜后，他便开始用它观察各种各样的日常物品。

《显微图谱》内含许多折叠的插页，上面满是奇特的插图，描绘了蚂蚁、蜘蛛、荨麻叶纹理、布料样本、模具以及月球表面等，书中最具价值的、最为人所知的实验就是第十八个观察报告，这一部分中，胡克记述道，自己小心翼翼地从软木塞上切下一片薄片，并在显微镜下观察，他解释说，他看到了“细孔或小室（细胞）”，“不是很深，由许多小盒子组成”。这是人类第一次对生物的微小成分进行描述，并将其命名为细胞。

文本附有手绘插图，这张插图也成为了今天生物学史上最重要的图片之一。插图展示了一连串类似矩形的灰色盒子，四周是白色的壁，这些盒子紧密、有序地排列在一起。胡克的发现为现代生物学和人体运作机制的研究开辟了道路。

值得一提的是，从胡克发现细胞至今，虽然我们对细胞的研究已经超过了350****年，但仍然不能列出人类身上所有类型的细胞。现代科学认为，人体大约有37万亿个细胞——也就是37后面有12个零，虽然如今我们知道的细胞类型有数千种，但显然还有更多细胞类型是我们不知道的。细胞中有的类型是明确的，如红细胞、神经细胞、白细胞、皮肤细胞、精细胞、卵细胞等，但生物学家观察得越细致，就会发现越多的微妙的未知。

以血细胞为例，血液中有两种主要细胞：红细胞和白细胞。胡克出版《显微图谱》之后，人们便发现了红细胞，但直到175年后，人们才发现白细胞。这是由于白细胞基本是透明的，当时人们观察不到，这在显微镜使用中是常见的问题。后来人们发现可以在显微镜下将细胞染色，从而观察到原本不可见的细胞，这时细胞生物学才开始蓬勃发展。

我们必须要承认，尽管今天，现代科学和现代医学已经经历了飞速的发展，但对于细胞、疾病，我们依然有太多的未知。

绘制人类细胞图谱之路

当然，很早以前人们就清楚地知道，不同细胞都有其独特的行为方式和功能。

以白细胞为例，在白细胞中，中性粒细胞是数量最多的，占白细胞数量的60%，它们的叶状核非常独特；之后是淋巴细胞，它们有着巨大的圆形细胞核，几乎占据了整个细胞；最后是单核细胞，有着豆形的细胞核；此外还有嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，这些便是白细胞的五种类型。

每一类细胞都有完全不同的功能，比如中性粒细胞潜行在血流循环中寻找、吞噬、摧毁身体各处的细菌，而单核细胞一旦被激活，就会经历巨变，完全变成另一种类型的白细胞——巨噬细胞，它们会离开血管，在身体组织中漫游。

**值得一提的是，尽管不同细胞各有不同，但每个细胞仍有相同的基本指令，这些指令以人类基因组的形式进行DNA****编码。**使每种细胞类型不同的是在它内部活跃的一系列特定的基因，它产生叫RNA的分子信息，而且由于基因特定的活性模式对于特定的细胞类型是独一无二的，所以它所产生的RNA也将是独一无二的，可作为一种分子指纹。

数十年来，研究人员已经能够测定不同细胞类型的基因活性（基因表达），其做法是将数百万个细胞混合起来，分析不同的RNAs，看看哪些基因表达被启动或被关闭。但测量出来的数据只是一个平均值，并没有找到单个细胞之间的差异。就像从远处看一大群人，只能看到五颜六色的模糊景象，而不是每个人衣服的确切颜色。

**在这样的背景下，科学家们开始了绘制人类细胞图谱之路。**1977年，英国剑桥大学的科学家得出了第一个完整的细胞图谱，这个图谱源自一种几乎透明的微小蠕虫，它被称为秀丽隐杆线虫，约1毫米长，生活在土壤之中。这种小蠕虫的成虫只有约1 000个细胞，科学家们掌握了它身体里每一种细胞的来源与功能。

如果想了解整个生物体的运作机制，我们需要从根本上了解该生物体内的细胞是如何协同运作的。如果我们研究的是单细胞变形虫或者只有3 000个细胞的小蠕虫，要了解细胞的运作是相当简单的，但如果我们真正想了解的是我们自己，那么我们就有前文提到的37万亿个细胞要研究。

**而如果想创建一个模型来说明人体所有的细胞是如何协调运作，组成完整的一个人的，我们需要了解不同细胞的功能、分布，然后研究不同的细胞之间如何协作。**因此，一直以来，生物学家们都在努力研究人体的细胞，寻找新的细胞类型，研究它们的功能，以加深我们对自身的了解。

2016年，两位生物学研究人员——英国剑桥大学的莎拉·泰奇曼和美国马萨诸塞州剑桥学院的特拉维夫·雷格夫聚在一起，制订了一项计划。泰奇曼和雷格夫一直在努力研究活跃细胞和休眠细胞内的基因表达模式。

事实证明，在那些功能不强和生长不迅速的细胞内，DNA拥有超过20 000个基因，但只有2 000～3 000个是活跃的，其余的基因都关闭并失去活性，研究人员通过观察哪些基因被激活，就可以仅根据遗传学确定任何一个细胞的类型，新技术的发展使得人们可以直接从活组织中提取样本对单细胞进行分析。

人类疾病的“高清地图”

今天，技术的快速变革，已经可以使我们以前所未有的空间和分子分辨率观察组织的三维结构。人类生物分子图谱计划（Human BioMolecular Atlas Program，HuBMAP**）就是诞生在这一技术背景下的项目。**

人类生物分子图谱计划是由NIH资助的用于描述人体二维和三维高分辨率、多尺度的分子图谱计划，用于绘制健康人类细胞以及周围环境分子景观，从而更深入地理解细胞组织和人体健康之间的关系。为此，HuBMAP合作组一直在开发能在单细胞水平上绘制组织和器官内细胞分子组成空间图谱的工具，这些组成包括RNA、蛋白质和代谢物。

**当前，这类工具已被用来构建人类肠道、肾脏以及与胎盘相连组织的参考细胞图谱。**近日，《自然》发表了三篇论文，报道了人体肠道、肾脏和母胎界面的参考细胞图谱。这些工作揭示了各类型细胞排列以及它们与人体不同组织和器官相互作用的新信息，是研究人体生物学和疾病的宝贵资源。

美国斯坦福大学Michael Snyder带领的团队研究了人体肠道，人体肠道有许多不同的结构和功能（从消化到支持免疫系统）。

通过分析9个人的8个肠道部位，研究人员发现不同位置肠道组成具有巨大差异，并且发现了新的上皮细胞亚型，以及不同细胞类型会形成“社区”，其中有些“社区”可以特异性地调节免疫应答。这项研究结果揭示了促进肠道发挥功能的复杂、差异化的细胞组成。

美国华盛顿大学Sanjay Jain带领的团队分析了45个健康的和48****个生病的人体肾脏。这些器官的损伤会触发肾细胞变化，最终影响肾脏功能。

研究人员绘制了肾脏不同区域的51种主要细胞类型的单细胞和空间图谱，还发现了会在急性或慢性损伤下发生变化的细胞状态，以及肾脏免疫细胞、基质细胞和上皮细胞“社区”。

美国斯坦福大学Michael Angelo带领的团队则构建了妊娠前半期的人体胎盘图谱。他们分析了来自66例人体母胎界面（母体和胎盘细胞共同为胎儿提供生命支持的位置）样本的约50万个细胞和588个动脉。

具体而言，他们研究了胎盘和子宫之间的界面，这里的母体动脉会发生改变，从而给胎儿供血。这些图谱覆盖了不同的发育阶段（妊娠6-20周），识别了胎盘和免疫细胞之间的相互作用。

除了上述3篇 Nature 论文外，人类生物分子图谱计划（HuBMAP）还在 Nature 子刊 Nature Methods、Nature Communications 上发表了一系列论文。

**显然，人类细胞图谱的建立对于人类的发展具有重大的意义。**一方面，人类细胞图谱或许对于用细胞疗法来重新产生缺失或受损组织的作用是无价的，它能够为目前很多不治之症提供新的治疗方案，如帕金森、阿尔茨海默、渐冻症等。以帕金森病为例，目前，研究已经发现，这种疾病是由于大脑持续缺失能够产生一种叫做多巴胺的化学物质的神经元而导致的。如果人类的细胞图谱构建完成，科学家们彻底了解这种神经元结构，那么未来的一种治疗可能性是在实验室生产新鲜的能够产生多巴胺的细胞，然后再把它们注入人脑。这样就可以彻底治愈这种折磨人类的可怕疾病。

**另一方面，人类细胞图谱的建立可以让科学家对人体的组成有更全面的了解，并为科学家们提供一个新的复杂生物学模型，以提升药物研发的速度。**当然细胞图谱的建立可以将人类对解剖学、细胞发展、生理学、病理学、细胞内调节、细胞间通信的理解提高到一个新的水平，并能为基础研究和临床应用提供宝贵的参考数据。