从做大规模到做深价值，读懂创新药企的跃迁脉络_风闻

为什么注重技术研发？《长期主义》作者高德威，在书中提到：

我们当时已经陷入一种“下降螺旋”，缺乏足够的新产品驱动销售，现有产品线则出现老化，于是我们的营收出现下降。为了促进产品开发，我们每年都在不断地增加开支。

也就是说，他认为技术研发是对抗“下降螺旋”的手段。的确如此，中国制药行业的发展，就上演了一种“上升螺旋”。

一开始，在政策、资金的支持下，大量biotech出现，它们基于自己的技术、资源以及对行业的认知，开始以不同的模式进行创新布局，想要不断向上。

但在上升过程中，一些biotech由于各种原因掉队；与此同时，也有少部分biotech迎来自己的蜕变节点，新药上市并成功打通商业化路径，跃迁为biopharma。

这是创新生态成熟向上的标志，但并非终点。

少数的biopharma，始终保持向上的冲劲，尝试新的升级路径。在不断做大已上市药物的销售规模同时，它们尝试进入新领域，出海、在新靶点卡位等等，拓宽航路、做深价值。

不难预测，这些少数者将真正脱颖而出，形成其他企业难以模仿复制的竞争力，最终以强者的姿态在全球市场乘风破浪。

/ 01 / 进击高价值的新领域

正值财报季，刚刚公布半年报的基石药业，为我们提供了一些来自一线企业的深邃观察。透过财报，我们可以很明显感受到，这家biopharma的“冲劲”。

得益于产品端与商业化端的多重优势，基石药业的收入继续爆发。上半年，公司收入为2.615亿元，包括药品销售收入2.469亿元、舒格利单抗特许权使用费收入1460万元。其中，药品销售收入同比增长率达到53%。

如上图所示，从适应症拓展情况来看，基石药业现有商业化药物都有极大的提升空间。但其真实价值，又绝不仅仅被上述适应症所定义。

在新领域，基石药业已有诸多探索布局。

一方面，是关于商业化领域的新探索。在全球PD-(L)1市场，基石药业的舒格利单抗适应症布局方面具有竞争优势，其在III期和IV期肺癌、淋巴瘤、胃癌、食管鳞癌等领域均已成功完成注册性临床。更重要的是，舒格利单抗已公布了诸多高质量的临床数据。因此，基石药业正在加速推进舒格利单抗出海。截至目前，舒格利单抗IV期非小细胞肺癌适应症的上市许可申请正在英国药品和健康产品管理局、欧洲药品管理局审评中，目前进展顺利，并于近日收到欧洲药品管理局的临床试验核查通知，预计将在2024年上半年获批；复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的注册路径，也已经与美国FDA达成一致。

另一方面，则是在研发领域的新探索。过去几年，基石药业管线升级的2.0战略不断提速，并且，公司已经先知先觉地布局了当前火热的ADC药物。

基石药业的靶向ROR1的ADC药物CS5001，目前正在美国、澳洲和中国大陆开展I期临床试验，预计今年年底更新临床安全性和有效性数据。

很显然，对于创新药企而言，销售额数字只是浮出水面的冰山一角，而支撑整座冰山的是藏在水下的一个个精密运转的体系。只有两者相结合，才能真正窥探一家企业的价值所在。

/ 02 / 基于实力的颠覆者

创新药竞争的本质，是创造综合效果更好的药物。技术实力是创新药公司最底层的能力，它决定一切。而少部分国内创新药企，之所以能够处于“上升螺旋”通道的核心原因在于，不仅持续布局新领域，并且有能力不断胜出。

这在ADC领域展现的淋漓尽致。除了热门的HER2等靶点外，ADC药物的研发还覆盖诸多潜力蓝海靶点。如下图所示，包括ROR1等靶点都进入即将被验证阶段，处于爆发前夕。

而在这些即将被验证的新蓝海靶点中，个别国内药企具备颠覆实力。以上图提到的ROR1靶点为例。从进度来看，基石药业的ROR1 ADC药物CS5001处于全球前二的位置。而在国内来看，CS5001则是进度最居前的ROR1 ADC。

与此同时，BIC的潜力赋予了CS5001更大的想象空间。

虽然ADC的概念看起来简单明了,但开发安全有效的ADC极具挑战性。目前看，CS5001在技术层面具备潜在优势。

首先，抗体的选择占据优势。

不管是VelosBio101还是NBE-002，选用的都是类人源化抗体，而CS5001选择的则是全人源化抗体。这也使得，CS5001具有更低免疫原性的潜在优势，安全性方面占据优势。

其次，偶联方式带来更优可能。

ADC药物如何组合在一起大有讲究。在第一、二代ADC中，多采用随机偶联的方法将各部件拼装起来，这样的缺点明显，会导致“生物导弹”ADC所连接的毒素“弹头”数量不均，也就是药物抗体比(DAR)不稳定。有的导弹携带8个弹头，有的子弹不带弹头，最终会使得导弹整体的杀伤能力极不稳定，也将ADC的治疗窗限制在很窄的范围内。

这也是VelosBio101存在的潜在问题。如下图所示，VelosBio101的DAR分布极广，其中带有4个抗体的药物占比最高，也仅为40%。

而CS5001则是通过酶催化技术实现定点偶联，即在抗体序列中插入可以被一些专门酶识别的特定氨基酸标志物，使得毒素可以与抗体有选择性进行连接。

基石药业合作伙伴此前公布的研究论文显示，该方法催化效率达到了95%以上。这也使得，CS5001的DAR可以均匀地达到2的水准。

最后，则是连接子的优化和前药的设计，为公司带来了潜在更宽的安全窗口。

一款优秀的连接子，理论上需要具备两个特点：既要在血液中不能断裂，又要在入肿瘤细胞后马上断裂。

但从此前的研发经历来看，达成这一目标并不容易。

NBE-002虽然也采用定点偶联技术，使药物的DRA达到了均匀的水准，但在连接子方面为了规避毒性问题，采用了不可裂解的连接子。这让其失去了“旁观者效应”，从而可能让临床效果有所损失。

所谓“旁观者效应”，指的是药物在肿瘤细胞释放后，可以打击肿瘤细胞周围的细胞群，从而带来更深入的治疗效果。大家都知道，DS8201就是基于这一设计，覆盖了HER2低表达人群。

而CS5001通过极为巧妙的“双控”机制，在采用可断裂连接子的同时，又具有极佳的安全性：

CS5001只在到达肿瘤后，被肿瘤细胞内吞后，其连接子被在肿瘤微环境中高表达的溶酶体β-葡萄糖醛酸酶切割，从而释放PBD前毒素；

继而，PBD前毒素继续被溶酶体β-葡萄糖醛酸酶切割，才会释放游离PBD毒素，起到对肿瘤细胞的打击。

不管是CS5001的连接子还是前毒素载荷，都只有在肿瘤微环境中高度表达的酶切割之后才会发挥作用。

也就是说，技术创新，为CS5001带来减毒增效的可能。

一方面，CS5001可以有效减少与传统PBD载荷有关的毒性问题，从而获得更大的安全窗口，能以更高的剂量实现更好的疗效；另一方面，可断裂连接子的设计，也给CS5001带来“旁观者效应”的好处，这表明ROR1异质性/低表达的实体瘤也可能受益。

总的来看，CS5001无疑具有超越前辈的潜力。而这，也恰恰是国内药企当前的一个缩影。

/ 03 / 中国药企的激进时刻

当创新药企前瞻性的战略布局，碰上技术硬实力的支撑，会发生什么？

答案显而易见：新领域的布局，推动药企实现更大的价值，进而有能力去布局更多更有前景的市场。基石药业，已经处于这一“上升螺旋”之中。

舒格利单抗的出海，已经为公司埋下一个不容忽视的彩蛋。仅在英国和欧洲市场，PD-(L)1市场潜在规模接近200亿美金。

如今，舒格利单抗有望成为首个登陆欧洲、英国的国产PD-(L)1，无疑具有给基石药业带来不菲回报的潜力。

而CS5001的持续推进，更是给公司埋下了爆发的伏笔。在肿瘤领域，ROR1具有极为极佳的潜力。

ROR1蛋白在正常血液淋巴细胞和成人组织中基本不存在，而在血液肿瘤和诸多实体瘤中高表达。这凸显了两点：其一，其成药阻力较小；其二，潜力极佳，因为其具有针对多个癌种的可能性。

例如，其在三阴性乳腺癌领域就展现了极为突出的治疗潜力。要知道，三阴性乳腺癌有效治疗手段稀缺，这也进一步凸显了ROR1 ADC药物的潜在价值。

西南证券研报显示，ROR1针对的适应症，在全球每年发病超过300万例，成药的潜在市场规模超过百亿美金。

与此同时，ROR1 ADC药物在单药突围的同时，还有与其它药物联用的潜力。例如，基石药业在临床前探索中便发现，CS5001与PD-1单抗联用时可协同抑制肿瘤生长。这意味着，ROR1 ADC药物潜在的应用场景极为广泛，对应的天花板更不容小觑。

与ROR1 ADC药物具有类似特点的Trop2 ADC药物Trodelvy，便在2020年被吉利德以210亿美金的价格收入囊中。

实际上，海外巨头们早已重金布局ROR1 ADC药物。2020年，默沙东、勃林格殷格翰相继引进VelosBio101、NBE-002。虽然当时两款药物均处于早期，但价格依然不菲，比如默沙东收购VelosBio101的价格，达到27.5亿美金。

如今，ROR1 ADC的身价必然进一步水涨船高。毕竟，近年来随着热度的飙升，ADC资产的价格持续上涨。而相比于大部分靶点，ROR1 ADC入局者依然不多，竞争格局依然良好。

根据基石药业计划，其将于2024年启动CS5001注册计划。这也意味着，CS5001价值的兑现节点越来越临近，这也将加速基石药业的上升的速度。

当然，处于“上升螺旋”加速通道之中的国内药企不在少数。不知不觉中，曾经被视为全球医药产业欠发达领域的中国创新药，正迎来一场史无前例的激进时刻。