验血查阿尔茨海默病：早发现20年，能拦住痴呆吗？_风闻

　　“AD可能始于明显症状出现前的几年甚至几十年。过去我们缺少被广泛接受的方法，能在AD最早期将其识别出来。采纳血浆生物标志物检测后，早发现、早诊断、早治疗或不再是一句空话。”

　　**撰文 |**燕小六

　　当地时间7月20日，2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）闭幕。本次会议公布新版阿尔茨海默病（AD）诊断标准修订草案，将血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期等条目，称它能有效实现AD早期筛查和诊断。

　　参与起草的阿姆斯特丹大学医学中心神经化学教授Charlotte Teunissen表示，未来，AD血液测试可以由全科医生开具，或比其他诊断方法便宜。这份最新草案目前已上线官网，将公开征求公众意见30天，在接受专家的审查和评论后会进行修订。预计AD新版诊断指南可于今年年底前正式推出。

　　《中华神经医学杂志》今年5月文章显示，我国是全球AD患者数增速最快的国家之一，60岁以上人群中有983万AD患者、3877万轻度认知损害患者。“医生在医院里等患者，来的80%左右是中重度痴呆阶段的AD。”首都医科大学宣武医院神经内科主任医师韩璎告诉“医学界”，此时患者可能失去沟通能力，或丧失辨认家人和至亲的能力，已经没有生活自理能力。

　　韩璎是首都医科大学宣武医院国家老年疾病临床医学研究中心中国AD临床前期联盟主席。联盟呼吁转变治疗思路，在AD无症状期就开始积极干预。韩璎看到草案后直言“很震撼、有划时代意义”：“AD可能始于明显症状出现前的几年甚至几十年。过去我们缺少被广泛接受的方法，能在AD最早期将其识别出来。采纳血浆生物标志物检测后，早发现、早诊断、早治疗或不再是一句空话。”

　　在荷兰参加AAIC的复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰告诉“医学界”，AD生物标志物研究迅速发展，尤其随着最新草案发布，基于血液生物标志物的诊断从研究到临床过渡已经成为趋势。“具有优异诊断性能的血浆生物标志物被开发出来并得到临床验证，AD的生物学诊断将变得普遍可行，有望通过大范围的临床应用来降低诊断成本。或许在不久的将来，血液学检测就能广泛应用于临床实践，辅助临床医生进行诊断决策。”

图源：锐景

　　时机成熟，血液标志物终落地

　　“同行都知道，我一直在国内推荐美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）于2018年发布的AD研究框架，其中就提到要重视生物学指标。本次新版草案是在该框架基础上，实锤了相关指标的临床意义。”韩璎说。

　　AD诊断难、治疗难，和其发病机制复杂、机理不明有关。从患病结果看，多数患者脑组织会出现一系列病理特征。比如，相较于正常脑，AD患者的神经细胞、神经突触数目锐减；神经元之间会出现淀粉样斑块等异常蛋白质；以及，一串串不规则蛋白质在细胞内组成神经纤维缠结。

　　在21世纪之交，这些病理性改变都找到了特异性的生物标志物，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）、病理性tau（p-tau）蛋白等。它们可以在脑脊液、脑部影像，以及血液、尿等体液中被检出。多项研究证实，这些生物标志物和疾病、临床症状的发生、发展密切相关。比如，有些人的影像学检测阴性、没有临床症状，但血浆p-tau可能已显著升高，这被称为AD临床前期，假以时日就会出现认知损害等临床表现。同时，血浆p-tau指标会随AD病程而进行性升高，可以监测疾病进展。

　　Aβ被认为会早于p-tau而出现。“2016年，学界大咖、荷兰阿姆斯特丹阿尔茨海默病中心主任Philip Scheltens在《柳叶刀》发表AD综述。他表示，只要活得足够久，Aβ阳性者最晚会在检出20年后发生AD。”韩璎告诉“医学界”，2011年，NIA-AA就指明，若在AD临床前期积极干预，可以降低50%的AD进展速度，减少57%的未来AD痴呆患病数，医疗支出能节约一半。

　　近十多年来，NIA-AA修订诊断指南，都强调通过生物学指标定义、诊断AD。2018年版NIA-AA研究框架更是提出“A/T/N”方案，分别代表Aβ、p-tau，以及代表神经变性/神经元损伤的生物标志物。

　　韩璎介绍，根据2018年版本的诊断框架，可以通过脑脊液、PET-CT或脑磁共振，标注上述标志物。只要Aβ阳性，就意味着大脑具有AD病理性改变。如果tau蛋白也阳性，就可以诊断AD。

　　但上述框架并未落成诊断标准或临床指南，而是主要用于科研目的。彼时，NIA-AA坦诚存在一些问题，包括证据主要来自临床样本和高教育水平的欧洲人群。以及，生物标志物的应用有创或过于昂贵，业界又没有开发出具有诊断性能、优秀的血浆生物标志物。

　　直到2022年，AAIC发布对AD血液生物标志物的适当使用建议，称有望彻底改变AD诊断、预后检查，以及改进介入试验的设计。“如今随着认知深入，人们发现在许多情况下，影像和血液生物标志物并不能互相代替，修订新版本指南势在必行。”在2023年AAIC会议上，草案的主要作者、来自美国梅奥中心的行业巨擘Clifford Jack分享道。

　　除了纳入新指标，新版草案的“又一大改变”是采用数字分期系统、评估疾病进展。包括根据认知障碍程度，将AD划分为0期至6期共7个临床阶段。再根据异常生物标志物特征，分出a、b、c和d等4个生物阶段。比如，1a指无症状但生物标志物异常，这意味着临床前期。没有症状、没有生物标志物异常，但携带高危突变基因者，会被归入0期。

　　“草案能让AD发现时机提前15-20年，能检出大量临床前期患者。”韩璎表示，临床已有针对此类情况的干预手段。今年7月6日在美国获批上市的单克隆抗体Lecanemab，被发现可以清除持续积累的Aβ，降低成年AD患者的疾病进展速度，延缓认知和功能衰退。韩璎解释，该药对Aβ阳性但tau蛋白阴性者，可能获益更大。因此越早开始干预，获益会越大。

图源：锐景

　　AD早筛需要“压力小一点”的方法

　　韩璎在门诊经常可以见到因焦虑、不理解而崩溃的患者家属。他们看到，医务工作者对其家属检查、考一些小学生都会的算术题，但受过高等教育的老人愣是答不上来了，一下子就崩溃了，往往会冲着接诊大夫说：“本来我们家老人好好的，结果你们一检查，就说阿尔茨海默病痴呆！我们家老人还能给孩子热饭呢，还能接送孩子上学呢。过去的事情都还能记得呢！怎么就痴呆了呢？！”

　　“这就是我国民众对AD的认知现状。”韩璎介绍，她从2009年开始研究基于神经影像学的AD早期诊断。直至今日，仍会听到很多人说“年纪大了，记不住事情是正常的”。同时，她感受到AD年轻化的压力。理论上65岁以后发病的散发型AD越来越多地出现在50-60岁人群中，“能占门诊就诊1/3-1/4。原因多种多样，包括气候、饮食等。”

　　综合多份共识，记忆、认知功能下降和多种情况有关，包括轻度认知功能障碍（MCI）、主观认知下降（SCD），或AD等。而MCI、SCD多属于AD临床前期。上述问题的诊断流程相似，包括病史采集、体格检查、实验室检查、数种神经心理评估、影像学检查等。其中，脑脊液和脑PET/MRI成像等生物标志物检测，是诊断金标准，准确率相近。但碍于相关检查可获取性低、有侵入性、禁忌症限制，实际上，目前，国内多数基层医疗机构还是更多依赖问卷、量表等神经心理评估，其结果可能因受试者的焦虑、紧张等出现偏差。

　　韩璎坦言，脑脊液和脑PET/MRI成像等生物标志物检测在我国都较难实施。脑脊液检查需要做有创的腰椎穿刺，我国所用腰穿针粗且硬，穿刺后患者需去枕平卧6小时、不太方便。而且，不少人觉得腰穿就是“抽骨髓油子”，轻易不能做、接受度很低。相对地，患者及家属对脑PET/MRI成像的接受度高一些，但碍于PET要注射显影剂、有放射性，依然拒绝者众多。

　　有数据显示，约25%-30%临床可诊断AD的患者在专业机构会被误诊。同时，50%-70%的有症状AD患者在基层医疗机构未被识别或正确诊断。临床急需易于获得、时间和成本效益高且准确的诊断工具。

　　“作为AD早期筛查的金标准，患者对腰椎穿刺的接受程度并不高。PET检查价格昂贵，检测设备可及性较低，仅少数医院可开展。该技术带有一定的辐射。上述这些缺点都限制了腰椎穿刺和PET成像在大规模无症状人群中的应用。”郁金泰告诉“医学界”。

　　“如果抽血发现Aβ、tau都是阳性，医生可以有理有据地说明风险，说服患者完成金标准检查。患者同意率可能大大提升。”韩璎说。

　　在今年3月举办的国际阿尔茨海默病和帕金森病会议（AD/PD）上，一项瑞典研究指出，针对AD早筛，生物标志物比初级保健医生的分析更可靠。与现行方法相比，AD患者采用血液检查时，压力会小得多。

　　但郁金泰也指出，诊断应该基于生物标志物阳性和症状两方面。他介绍说，在本次AAIC会议上，与会专家就对此存在分歧。主要争议点围绕两方面。第一，草案纳入更多的生物标志物，初衷是为了更精准，但临床操作会更复杂、费用更高。第二，那些验血结果阳性但没有出现症状的人，是否有必要进一步进行昂贵的穿刺检查。

　　根据郁金泰此前的观察研究，在AD生物标志物为阳性的人群中，多达1/3者没有症状，其中有一部分人可能不会发病。他认为，可以将无症状阳性者定义为高危人群，结合预防指南、控制危险因素，延缓或使之不出现症状。针对这部分人，外周血检测是可行的排除方案。如果血液生物标志物水平是正常的，有助于排除AD病理诊断，减少不必要的腰椎穿刺及昂贵的影像学检查。

　　从草案到临床广泛运用，还有距离

　　郁金泰告诉“医学界”，很多医院已经开展相应的外周血生物学指标检测，但更多还是停留在研究阶段，准确性依旧待察。随着新指南推进，这些实验室诊断有望迎来快速发展。

　　多名受访者都表示，当下血液生物标志物存在一定的使用局限。深圳湾实验室生物医学工程研究所特聘研究员郭腾飞课题组主要致力于研究AD病理特征及演化规律。他就认为，“目前存在一些血浆生物标记物阳性但PET影像阴性的情况。大多数研究证据支持血浆生物标记物可能更早地提示AD发病风险，但不排除这些人是由于血浆标记物检测技术的局限性而出现‘假阳性’。因此，结合血浆中AD核心Aβ病理和Tau病理，及其他影响AD发病的病理生物标记物一起，综合判断是有必要的。此外，基于AD血浆生物标记物完成早期诊断时，同时要综合考虑个人的家族痴呆史，是否携带AD风险基因、生活习惯、饮食习惯、高血压、高血脂、高血糖、睡眠、受教育程度等因素作综合判断。”

　　纵观全球，血液生物标志物缺乏统一、规范化、可比较的检测标准。“不同中心、使用不同试剂，面对不同人群、聚焦不同介质。数据没有参考值、也没法比较。”韩璎说，血浆生物标志物从实验室走上临床，需要大量人群和队列数据支持，存在人种差异。

　　2023年3月Alzheimer’s & Dementia发表中德队列研究，证实这种差异。从结果看，德国队列年龄更大、受教育程度更高，认知功能受损更重。此外，两个队列的Aβ阳性率也有显著差异，中德分别为8.47%和37.29%。

　　我国的当务之急是展开研究，完善相关标志物的循证证据。“美国人也好，欧洲人也好，他们的数据都不能代表中国人的。”韩璎说。

　　郁金泰介绍，国内比较成熟的队列包括其团队建立的中国人AD生物标记与生活方式研究（CABLE队列）、正在建立的中国健康衰老与痴呆队列（HEAD队列），中国科学技术大学附属第一医院申勇教授牵头的中国衰老和神经退行性疾病队列（China Aging and Neurodegenerative Initiative，CANDI），以及福清队列、泰州队列、上海衰老队列等。

　　此外，本年度AAIC的墙报之一是韩璎教授团队完成的中德两大队列对比研究，聚焦于主观认知下降，及与脑内Aβ的关联进行跨文化/人种比较。其中一个队列是韩璎团队完成的中国首个AD超早期研究队列SILCODE。被试人群涉及北京、深圳、海口等地，涵盖人口学、认知量表、血浆AD标记物、肠道菌群、多模态脑MRI、FDG-PET、Aβ-PET及tau-PET等。

　　郭腾飞与团队基于粤港澳大湾区“中国AD老年社区队列（大湾区老年脑健康计划）”的PET影像数据和血液样本，开展AD血液早期筛选生物标志物研发工作，已经找到一些非常有潜力的血液生物标志物，能有效预测Aβ-PET显像阳性。他表示，这项新的血液生物标记物不需要依赖昂贵的设备和耗材，未来还要更多的多中心数据验证，希望能尽快推向临床，应用于我国临床AD早期筛查。

　　新版草案称，未指定生物标志物参考值，确切标准应等待日后学界研究明确。

　　资料来源：

　　1.Proposed New Diagnostic Criteria for Alzheimer’s Disease Unveiled at AAIC 2023. AAIC

　　2.NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimer’s Disease. AAIC

　　3.前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版). 中华神经医学杂志. 2023年5月第22卷第5期

　　4.The Alzheimer’s Association appropriate use recommendations for blood biomarkers in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2022 Dec;18(12):2669-2686. doi:10.1002/alz.12756.