礼来阿尔茨海默病新药3期完整数据公布，有望年底获批_风闻

2023年7月17日，礼来制药（纽约证券交易所股票代码：LLY）公布了TRAILBLAZER-ALZ 2 的3 期临床研究的完整结果，结果显示donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能的下降。这些数据作为专题研讨会在 2023 年阿尔茨海默病协会国际会议 (AAIC) 上发布，并同时发表于《JAMA》 。

“TRAILBLAZER-ALZ 2 呈现的积极数据为迫切需要新治疗方案的阿尔茨海默病患者带来了希望。这是首个疾病修饰治疗药物的3 期研究成功验证先前研究中观察到的积极临床结果”，礼来公司执行副总裁兼礼来神经科学公司总裁 Anne White 表示：“我们相信如果donanemab获得批准，将为患有这种疾病的人提供具有临床意义的获益，并且一旦淀粉样蛋白斑块被清除，就有可能最早在 6 个月内完成治疗。尽管阿尔茨海默病的医疗保健生态系统纷繁复杂，但我们必须持续致力于帮助患者消除获得淀粉样蛋白靶向治疗和诊断的任何障碍。“

礼来此前宣布，donanemab 3 期临床研究达到了主要终点以及所有认知和功能次要终点。礼来上季度已完成了向FDA 递交上市申请，预计将在今年年底得到反馈。此外，礼来目前正在向全球其他监管机构提交申请，大部分将在年底前完成。

TRAILBLAZER-ALZ 2 临床研究结果将有力支持礼来向监管部门申请批准donanemab治疗淀粉样蛋白阳性早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍或轻度痴呆）患者，无论其tau基线水平如何。与近期其他淀粉样斑块靶向治疗试验相比，TRAILBLAZER-ALZ 2研究招募的受试者认知评分和淀粉样蛋白水平范围更广。TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受试者根据脑tau蛋白沉积水平（tau蛋白是一种可预测阿尔茨海默病疾病进展的生物标志物）分为tau蛋白中低水平组（有时称为tau蛋白沉积中段亚群）或tau蛋白高水平组（代表疾病的后期病理阶段）。然后使用测量认知和功能的量表对所有受试者进行为期 18 个月的评估，包括阿尔茨海默病综合评分量表 (iADRS) 和临床痴呆评定量表 (CDR-SB)。

正如之前报道的，在 tau 蛋白中低水平的受试者 (n=1182) 中，使用donanemab治疗显著减缓35% 的iADRS 下降 和36%的 CDR-SB 下降。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性阿尔茨海默病的受试者 (n=1736) 中，donanemab显著减缓22% 的iADRS 下降和29%的 CDR-SB 下降 。 AAIC 上提供的其他数据也强有力地证明了，无论受试者疾病的基线临床或病理阶段如何，与安慰剂相比，使用donanemab治疗都能带来认知和功能获益：

1. 基于临床阶段，对tau 蛋白中低水平受试者进行的预先设定的亚群分析显示，donanemab对处于疾病早期阶段的患者具有更大的获益：

(1) 在患有轻度认知障碍的受试者 (n=214) 中，donanemab使 iADRS 的下降减慢了 60%，CDR-SB 的下降减慢了 46%（对于阿尔茨海默病源性轻度痴呆患者[n=534]，donanemab对 iADRS 和 CDR-SB的下降分别延缓了 30%和 38%）。

2. 基于年龄对tau蛋白中低水平受试者进行的事后亚组分析显示，donanemab对75岁以下的患者具有更大的获益：

(1) 在 75 岁以下的受试者 (n=542) 中，donenamab使 iADRS 的下降减缓了 48%，CDR-SB 的下降减缓了 45%。

(2) 在 75 岁或以上的受试者 (n=551) 中，donanemab使 iADRS 的下降减缓了 25%，CDR-SB 的下降减缓了 29%。

3. 其他亚组分析的结果均相似，包括携带或不携带ApoE4 等位基因的受试者。

4. 与安慰剂相比，donanemab 在整个试验过程中的总体治疗效果持续增长，其中最大的差异在 18 个月时出现。

“这些结果表明，阿尔茨海默病的早期诊断和治疗可能会带来更大的临床获益“，印第安纳大学医学院阿尔茨海默病研究副院长、特聘教授，神经病学、放射学、医学和分子遗传学教授Liana Apostolova 博士表示： ”TRAILBLAZER-ALZ 2试验过程中疾病进展的延迟意义重大，这将使人们有更多时间去做对他们有意义的事情。“

Donanemab 特异性靶向沉积的淀粉样斑块，并已被证明可以帮助患者完成斑块清除。无论疾病的基线病理阶段如何，donanemab治疗均显著降低了淀粉样斑块水平。在所有受试者中，使用donanemab治疗 18 个月时淀粉样斑块平均减少了 84%，而安慰剂组仅减少了 1%。一旦达到预先定义的淀粉样斑块清除标准，受试者就能够停止使用donanemab。*大约一半的donanemab受试者在 12 个月时达到了这一阈值，大约每 10 名参与者中有 7 人在 18 个月时达到了该阈值。

在tau蛋白中低水平受试者的疾病早期病理阶段，47%的使用donanemab治疗的受试者在CDR-SB评估中一年内没有进展，而安慰剂组为29%。在为期 18 个月的试验中，接受 donanemab 治疗的受试者进展到下一个疾病临床阶段的风险也降低了 39%。这种进展延迟意味着，与安慰剂组相比，接受 donanemab 治疗的受试者平均需要额外 7.5 个月的时间才能达到 CDR-SB 组认知和功能下降的相同水平。

“患有早期症状性阿尔茨海默病的人仍然在工作、享受旅行、与家人分享美好时光，他们想要更长时间地保持自我“ ，礼来制药神经退行性疾病领域研发副总裁、Avid Radiopharmaceuticals总裁Mark Mintun 博士表示：”这项研究的结果强调了早诊断、早治疗的重要性。“

试验中淀粉样蛋白相关性影像异常 (ARIA) 和输注相关反应的发生率与之前的 TRAILBLAZER-ALZ 研究结果一致。 ARIA在这一类清除淀粉样蛋白斑块抗体药物中都有观察到，最常见的表现是大脑一个或多个区域的暂时性肿胀 (ARIA-E) 或微出血或浅表铁沉积(ARIA-H)，无论哪种情况都可以通过核磁共振成像检测到，并且在某些情况下这些可能是严重的甚至致命的。因此应通过仔细观察、核磁共振成像监测以及在检测到ARIA 时采取适当行动来管理此风险。此外，研究中还观察到严重的输注相关反应和过敏反应。

有关 TRAILBLAZER-ALZ 2 的完整结果，请参阅**《JAMA》期刊**。

关于 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究和 TRAILBLAZER-ALZ 研究

TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) 是一项双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估 donanemab 对年龄 60-85 岁，存在阿尔茨海默病神经病理学表现的早期症状性阿尔茨海默病（阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度痴呆）患者的安全性和有效性。该试验招募了来自 8 个国家的 1,736 名受试者，这些参受试者是基于认知评估结合PET 成像评估的淀粉样蛋白斑块和tau蛋白分期进行筛选。

礼来在2021年披露并在新英格兰医学杂志（NEJM）上发表了donanemab 2期试验TRAILBLAZER-ALZ研究的结果。此外，礼来还在 2022 年第 15 届阿尔茨海默病临床试验 (CTAD) 会议上披露了第一个针对早期症状性阿尔茨海默病的头对头研究 TRAILBLAZER-ALZ 4 的研究数据。

礼来将继续在多项临床试验中研究donanemab，包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——该试验的重点是预防临床前阿尔茨海默病受试者发展成症状性阿尔茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一项目前正在中国开展的针对早期症状性阿尔茨海默病的注册研究，和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通过新的 MRI 序列、血液生物标志物和donanemab的不同给药方案来增加我们对 ARIA 的理解。