抗癌药ADC资本豪赌，能彻底改变肿瘤治疗吗？_风闻

　　虽然不会立刻成为下一个PD-1，但国内的ADC研发项目也已开始内卷，同质化现象严重。随着DS-8201横空出世，行业霸主移位，赛道越来越拥挤，谁也不知道最终的空间还剩多少。

　　**撰文 |**凌骏

　　“ADC赛道太热了，国内的biotech公司从未有过那么频繁的license out，首付款也相当可观。这不仅是资本市场的热，还代表着产业的火热。”浙江一家生物医药创投公司资深投资人王海感叹道。

　　ADC，即“抗体偶联药物”（Antibody–Drug Conjugates），通过一个连接子（linker）偶联靶向单抗（antibody）和细胞毒性药物（payload）定向杀死肿瘤细胞，这不是一个新的技术，但直到2019年“药王”DS-8201横空出世，改写了乳腺癌治疗格局，沉寂多年的药物研发才瞬间变得炙手可热。

　　今年3月，辉瑞宣布以428亿美元收购ADC领域龙头Seagen，刷新了该领域的并购金额纪录。国内企业也纷纷入局，一大批年轻的biotech公司接连成立，仅今年上半年，已至少有9款本土ADC药物达成出海交易，总金额逾百亿美元。

　　但这一盛况的背后，以医保为标志的ADC价格战也已打响，此外，还有研发上靶点的扎堆严重。在DS-8201之前，ADC玩家致力于对标罗氏的T-DM1，做出me-better，甚至first-in-class的产品，但随着行业霸主的转换，赛道越来越拥挤，谁也不知道最终空间还剩多少。

　　被彻底释放的市场

　　早在20 世纪初，诺奖得主、免疫学家Paul Ehrlich就提出了运用抗体靶向治疗疾病的“魔法子弹”概念，将毒素连接上精确瞄准癌细胞的载体，这是ADC的雏形，但长期受限于靶点机制、抗体以及连接技术等，都只停留在概念阶段。

　　直到2000年，全球首个ADC产品Mylotarg才获批上市，用于治疗急性髓系白血病，随后的研究发现它会引起致命性肝损伤，临床益处却乏善可陈，2010年公司宣布Mylotarg自主撤市。

　　回过头看，Mylotarg最大的问题被认为在连接子，只有连接稳定可靠，才能让抗体和毒素在血液循环中保持稳定，进入肿瘤细胞后又能迅速切割，实现精准投毒。在优化了连接子的稳定性后，Mylotarg于2017年重新获批，以较低的剂量使用，并修改了给药方案。

　　ADC能否成功并不只在于连接子，抗体和毒素的选择以及比例（DAR）、偶联方式等方面都有不少学问。在DS-8201之前，全球共有7款ADC产品获批上市，技术方面虽有革新，但在实体瘤治疗上最成功的药物也只有罗氏制药的T-DM1，它在2013年获FDA上市批准，2020年1月获批进入国内市场。

　　T-DM1是将曲妥珠单抗和化疗药DM1进行偶联，定向打击HER2阳性乳腺癌，EMILIA研究显示，其将晚期二线治疗患者的中位无进展生存期延长至9.6个月，2021年被NCCN指南列为晚期患者的首选二线治疗方案。2022年财年，T-DM1营收21.8亿美元,仍为全球销售额最高的ADC药物。

　　“随着越来越多的ADC产品和在研数据出炉，国内同期也有不少关于ADC的研发项目，我们觉得这可能是未来抗肿瘤领域的一大发展方向，但没想到突然进展得这么快。”复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师张剑告诉“医学界”。如果说T-DM1走通了ADC的发展道路，那么，DS-8201则彻底打开了人们对ADC疗效的想象空间。

　　DS-8201由第一三共制药和阿斯利康联合开发，在2019年横空出世，凭借里程碑式的DB-01研究拿到FDA上市通行证。在2022年公布的头对头比较中，试验组中位无进展生存期mPFS超2年，是T-DM1组的3.5倍。在DB-04研究中，DS-8201瞄准HER2低表达，更是开启HER2低表达乳腺癌治疗的新时代。

　　上市不到4年，DS-8201接连斩获乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌中7个适应症。在今年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DS-8201又表现出对宫颈癌、子宫内膜癌等6个癌种的治疗效果，“野心大，源于能力也大，目前DS-8201的适应症探索基本算是全面铺开。”张剑说。

　　在设计上，DS-8201选择了中低毒的毒素，更高的DAR（药物/抗体偶联比），这几乎和传统ADC的设计背道而驰。

　　“一开始并不为主流工业界看好，但它最终证明了自己，通过敏感性高、低毒的毒素扩展了给药安全窗口，优秀的偶联技术让每个抗体既能连接更多毒素，还能保证在血液循环中的稳定性。” 张剑说，“即使是在乳腺癌的多线治疗后，DS-8201仍能达到近60%的客观缓解率，无进展生存期也超过1年，目前说是独当一面也不为过。”

　　DS-8201彻底释放了ADC的潜能，影响深远以至于整个临床、产业格局都迎来新一轮重塑。2022年，罗氏两次在中国对T-DM1采取降价措施，直到年底进入医保目录，合计降幅达81%。美国biotech公司Ambrx则在去年10宣布暂停旗下同类竞品ARX788内部开发，外部研发移交给合作方浙江新码生物。

　　更进一步的是，DS-8201成功打通了高DAR、更注重偶联方式的设计思路，ADC的市场份额也在不断做大。根据一份公开招股书，全球ADC药物市场预计将在2024年及2030年分别达104亿美元及207亿美元。

　　截至2022年2月,中国处于临床前和临床试验中的ADC管线总计153条，占全球ADC管线总数的36.86%。在本土企业中，只有荣昌生物的RC48在2021年获批上市，用于HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者。而DS-8201今年2月才进入国内市场，“目前临床商业化刚刚启动。”张剑说。

　　投资人王海表示，虽然DS-8201疗效一骑绝尘，但价格摆在那里，暂时还没有进入医保，国内可及性较低，这给其他产品留了空间。

　　中国式ADC赛道

　　目前，ADC赛道俨然成为了国内创新药企的必争之地。在今年的ASCO大会上，两款本土在研ADC产品展现出成为同类药物中“Best-in-Class”的潜力。

　　其中，百利天恒公布了旗下BL-B01D1的I期数据，这是一款首创的EGFR/HER3双靶ADC，在多种重度经治转移性/局部晚期实体瘤中疗效显著。科伦博泰的SKB264则作用于TROP-2 靶点，在EGFR耐药突变的非小细胞肺癌后线治疗患者上同样表现优异。

　　王海告诉“医学界”，国内的两波ADC热潮分别在2019年和2022年前后。此前除了罗氏，跨国药企几乎集中错过了ADC赛道。“在DS-8201释放信号后，它们想要重新布局这一市场，又没有积累，最快的方法就是先买一个成熟产品，把管线搭起来，再基于已有的资源扩充平台。”

　　DS-8201提供了一个“设计底板”，“国内生物医药的强项学科又正好是药物化学，在linker、payload以及偶联方式等创新改造、组合上有一些积累和独道认知，出现了不少上架的现成产品。”王海说。

　　跨国药企开始大量从中国买货，国内ADC市场也愈发火热。从2022年截至目前，中国企业已和海外达成了17笔ADC交易。今年最大的两笔license out来自百力司康和映恩生物，两家公司分别成立于2017年和2020年，交易金额分别为17亿和20亿美元。而包括SKB264在内，2022年科伦博泰3次与默沙东达成合作，9个ADC项目顺利出海，总金额超百亿美元。

　　相比不少年轻的biotech选择快速做出项目变现，一些本土大型药企早在十年前就对ADC赛道有所布局，建立了研发平台，虽然不少项目屡屡碰壁，但累积的经验和自身资源让它们更有能力把研发往前再推一步。

　　在DS-8201亮相惊艳数据后，恒瑞迅速切换管线，用相同的连接子和毒素Fast Follow推出SHR-A1811，目前已推进至III期临床。根据今年4月在AACR大会上披露的数据，其有效性介于DS-8201的me-too和me-better区间，安全性展现出更优的潜力。

　　荣昌生物的RC48项目始于2011年，用了自主研发的抗体，上市后又将适应症扩充到尿路上皮癌，避开DS-8201的锋芒，2021年12月获国家药监局附条件批准。此外，公司还布局了CD19、cMET、Claudin 18.2等多个靶点。其中RC118 瞄准Claudin18.2，去年年底获FDA颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌和胰腺癌。

　　张剑对“医学界”表示，“临床治疗中，ADC耐药后的序贯策略，即后线再用其他ADC治疗依旧存在需求。同时能否开发新的靶点组合，在一些临床未被满足的小适应症中做出差异化？国内的研发力量比较充分，ADC领域看似一片红海，也还是有一些期待的。”

　　但一个摆在眼前的问题是，如果说大多数本土企业在T-DM1时代还可以拼时间、拼进度，力争打造第一个me-better产品，现在则需要接受“从攻转守”大环境的转变。

　　今年3月17日，东曜药业对外宣布，终止旗下Her2 ADC药物TAA013的III期临床试验，给出的理由是同类ADC市场竞争格局出现显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期。

　　王海表示，DS-8201在乳腺癌中的疗效已经接近天花板，众多玩家一涌而上也让赛道日渐饱和。“而针对HER2靶点的其他癌种，DS-8201达不到的疗效，短期内很可能其他ADC也好不到哪去，医生不是单纯在ADC中选择治疗方案，还要和其他各类药物进行比较。随着适应症重叠，最终可能又只能拼价格。”

　　2022年医保谈判结束后，除了T-DM1降价超八成，荣昌生物和seagen/武田的ADC产品降价幅度也分别达到71.85%和54%。贝海生物副总经理张元在接受媒体采访时称，无论在哪个行业，有5、6家同质化企业时，价格战必然会打响。国内大部分公司都在做跟随，都想去走捷径，价格战就是同质化竞争的结果。

　　与此同时，国家对药品审评的标准近年来也在收紧。2021年11月药审中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，明确提出在药物进行临床对照试验时，要尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。

　　今年4月最新发布的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》也再次强调，ADC药物研发应以临床价值为导向，以解决临床需求为目标，积极开展作用机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计ADC，使其获益大于风险。

　　会是下一个PD-1吗？

　　在ADC热潮之前，PD-1赛道是行业公认的“内卷之王”，2021年全球在研的154个PD-1产品中，有85个由中国企业研发或合作开发。

　　曾经千军万马做PD-1，也想打出差异化，获批的适应症越来越多，药价却屡次击穿地板，后面还有一众产品排队等待上市。2022年PD-1领头羊Keytruda在全球销售额达209亿美元，而本土成绩最好的替雷利珠单抗国内销售额仅为28.59亿元。到了今年，市场中开始出现了因PD-1未达预期而大额亏损的公司。

　　一款药物开辟行业，后面是一众跟随者，ADC与PD-1的发展轨迹有不少相似之处。截至2023年5月，国内已有100款ADC新药申报临床。但王海认为，相比PD-1只是一种单抗，ADC赛道在靶点选择上目前还存在空间，细节技术上也能做出不少差异化。

　　虽然ADC逻辑上看似简单，用一个靶向抗体连接毒素，他说，“可并不是谁都能做的，它对团队在大分子抗体、小分子毒素、偶联技术、抗体筛选平台的搭建，乃至后期CMC生产环节都提出较高的要求。”

　　“入局门槛相对高，研发烧钱，仅以后期商业化生产为例，做单抗基本只要2000万左右，但ADC可以达到5000万。”王海说，“加上近期生物创新药的整体环境不佳，赛道估值有限，大家投资也非常谨慎，泡沫还不算太高。”

　　通过抗体将毒素靶向带到了肿瘤细胞部位，ADC本质上依旧是化疗药，因此不可避免会产生毒性。张剑表示，包括间质性肺病、血小板减少等，临床要耗费大量精力进行用药后管理，“对于已有的不同治疗方式，大家也会根据疗效、风险、价格等因素综合考量，当下ADC整体的临床使用度还没有达到预期。”

　　虽然不会立刻成为下一个PD-1，但国内ADC的研发项目也已开始内卷，同质化严重，根据医药魔方的数据，本土ADC在研药物目前已扎堆在HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）和TROP-2（9.9%）这类成熟、易于成药的靶点。

　　王海认为，从投资的角度，既然跨国公司已经迅速入局到HER2、TROP-2，国内再去投同一赛道的公司已经没有意义。而随着产品越来越多，跨国公司的红利也不会无止境地向本土biotech倾斜。

　　据介绍，在出海交易中，跨国药企更看重的是中国对ADC的“工程化改造”，并非对肿瘤生物学深入的学科认知，当前大量中国公司对ADC的毒素及连接子进行结构改造，未能达到颠覆式的创新。

　　王海表示，有了PD-1的教训，之前biotech公司凭借PD-1完成融资和上市的路径在ADC领域不太可能走通了，热门靶点产品的价值在最近一轮频繁海外交易中已经释放，接下去团队得在生物认知度上有突破，至少在靶点方面有创新，才会稍微容易杀出来。”

　　“长期来看，ADC不仅是一种药物类型，而且还代表着一种治疗方式——靶向化疗药、靶向核药……国内最终还得在基础科研上进行探索，才能真正做出和别人不一样的产品。”王海说。

　　（应受访者要求，文中王海为化名）