胰腺癌治疗性疫苗新突破！肿瘤领域又一个新赛道？_风闻

　　“这是针对个体肿瘤患者，量身定制癌症疫苗中里程碑式的数据。”

　　**撰文 |**凌骏

　　2019年，一群癌症领域的科学家在德国美因茨的一家餐厅开会，他们制定了一项前沿又大胆的计划，要开发一种个性化癌症疫苗，用于对抗“癌症之王”——胰腺癌。

　　5年后，今年5月10日，顶刊《自然》发布了这款疫苗令人惊喜的I期临床数据，在8位接受手术切除的胰腺癌患者中，通过注射癌症疫苗联合PD-L1阻断剂和化疗，实现了18个月后癌症无复发。

　　“这可能是一项划时代的工作。”四川大学华西医院外科学博士吴仲教授对“医学界”介绍，胰腺癌是癌症领域最“难啃的一块骨头”，恶性程度高，现有的免疫、靶向治疗等效果都不佳，预后极差，“进行手术清扫，把周围淋巴结、血管的瘤块都清理干净，但有些患者甚至三个月不到就出现复发肝转移，非常令人沮丧。”

　　现在，治疗性mRNA癌症疫苗BNT122有望打破这一局面。这是一种个体化定制的疫苗，由德国BioNTech公司与罗氏子公司基因泰克联合开发，选取了胰腺导管腺癌 (PDAC) 的特异性肿瘤抗原，通过mRNA载体将其遗传基因输送至人体，进而激活免疫反应，全身搜索、攻击、摧毁癌细胞。

　　不仅仅是胰腺癌，抗结直肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等疫苗研发也在如火如荼进展之中。30年来，治疗性癌症疫苗研发屡战屡败，又屡败屡战，目前依旧是肿瘤免疫治疗领域的大热。通过接种疫苗，治疗甚至杜绝癌症，未来会成为现实吗？

　　“划时代”的数据

　　作为本次临床试验最早的参与者之一，2020年秋天，74岁的Barbara Brigham被诊断出II期胰腺癌，主治医生表示，即使是早期确诊并接受治疗，复发的概率依旧很高，建议除了手术和化疗，还可以尝试参与mRNA癌症疫苗的临床试验。

　　手术切除是目前治疗胰腺癌唯一有效的方法，但术后5年总生存率也仅有约8%，即便加以辅助化疗，仍有80%的患者会在约14个月时复发，5年总生存率不到30%。因此，无路可退的Barbara Brigham选择接受试验，研究人员随即开始为其量身定制疫苗。

　　医生先对Barbara Brigham进行了胰腺癌切除术，再将得到的癌症样本运往德国。在那里，早已等候许久的BioNTech的科学家，借助DNA和RNA测序技术，分析了样本里的肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA)基因编码片段，并以此为基础合成了BNT122——一种基于mRNA载体的新生抗原疫苗。寄回美国，再注射到Barbara Brigham的血液中。

　　两年半过去，5月10日，Barbara Brigham的主治医师在接受采访时称，“她每三个月会进行一次胰腺扫描，目前为止仍没有发现癌症复发的迹象。”

　　Barbara Brigham并不是唯一的幸运儿，根据《自然》最新发表的研究，共有16名PDAC患者接受了BNT122癌症疫苗注射。结果显示，包括Barbara Brigham在内，有8名患者产生了强烈的T细胞反应，长达18个月的随访期内均未出现胰腺癌复发，两年后经疫苗诱导扩增的T细胞仍保持着功能。

　　值得注意的是，术后仅4个月，研究人员就曾在一名患者的肝脏中发现癌细胞转移的生物学迹象，但随后T细胞开始向肝脏集结，癌细胞的生长又消失了——这意味着疫苗也在阻止胰腺癌的肝转移。

　　“胰腺癌本身属于‘冷肿瘤’，难以产生针对性的T细胞免疫应答，肝转移后肿瘤的状态更是发生了改变。”吴仲告诉“医学界”，“但研究中疫苗不仅激活了足够量的T细胞，它们还能追踪到肝脏，识别并消灭转移病灶。这是非常令人震惊的。”

　　但也有8名患者则未能有效地对疫苗产生免疫应答，他们胰腺癌的中位复发时间为13.4个月。对此研究人员给出了一些推测，但均未得到实证，他们认为，这说明需要进一步开发特异性标志物，判断BNT122更适用于哪一类型的胰腺癌患者。

　　“疫苗激发的免疫反应可以令胰腺癌无复发，这是非常令人鼓舞的。”研究主要作者、美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Vinod Balachandran 博士说，“但这只是一项小型研究，我们还必须在更大规模的临床试验中检验因果关系。”

　　30年的癌症疫苗攻关

　　攻关癌症治疗长期是人类医学领域霸榜的课题，主打疫苗概念的“治疗性癌症疫苗”也一直备受关注。数据显示，仅在宫颈癌领域，全球治疗性HPV疫苗临床试验注册超130个，涵盖活载体疫苗，核酸疫苗等类型。

　　肿瘤疫苗领域的生物科技公司中生康元创始人程旭东博士向“医学界”介绍说，准确地说，肿瘤治疗疫苗是较早进入研发的一种肿瘤免疫疗法，从上世纪90年代初发现肿瘤相关抗原开始，至今约30年，研发却屡遭滑铁卢。

　　2010年4月，全球首个相关药物、前列腺癌细胞免疫治疗药物普列威（Provenge）在美国获批上市。但它未能产生颠覆性的结果，临床数据显示，相比对照组，普列威仅能延长中位总生存期达4.1个月。相比之下，2012年美国上市的口服雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺，作为二线治疗延长中位总生存期达15.8个月。

　　高昂的价格、复杂的治疗方案，再加上极其有限的获益提升，让Provenge在美后续的商业化宣告失败。若再细数，在研究阶段“扑街”的治疗性癌症疫苗更是不胜枚举，包括脑癌疫苗Rintega、非小细胞肺癌疫苗algenpantucel-L等。

　　有分析指出，研究结果不尽如人意，很大一部分原因在于癌细胞抗原的多样性，癌细胞能逃逸免疫，以及免疫反应不足等问题。

　　早期的肿瘤疫苗设计基于“肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)”，即已知的、非个体化的“通用抗原”。程旭东指出，这类疫苗特异性弱，可能存在毒副反应风险，固定靶点也容易出现耐药。同时，每个癌症患者的情况也都不同，药效难以评估和量化。

　　在数次的尝试失败后，近年来对癌症“新生抗原”的关注为开发更高效疫苗提供了新希望。“新生抗原”属于肿瘤特异性抗原，疫苗需要量身定制，每位患者先接受活检，通过基因测序，科学家分析肿瘤中的特定突变，再确定哪些组合可能对特定患者最有效，最终个性化生产疫苗并交付给患者。

　　基于这一原理，同样占据mRNA技术高地的Moderna（莫德纳）也推出了个性化抗癌疫苗mRNA-4157/V940，今年2月被FDA授予突破性疗法认定，最快或于年底获批。披露的数据显示，联合PD-1抑制剂Keytruda ，它可将高危黑色素瘤患者术后复发或死亡的几率降低44%。

​部分进入临床试验阶段的新抗原抗癌疫苗

　　欧美企业和机构在这一赛道上领跑，但一些本土企业近年来也有进展。今年3月，北京立康生命研发的LK101的新药临床试验申请（IND）获批，用于治疗晚期实体瘤。中生康元旗下ZSNeo-DC1.1针对中晚期肝胆胰和脑肿瘤，早期探索性临床试验数据显示，其将抗原特异性T细胞数量平均提升500倍。

　　但BNT122则为这些疫苗的疗效制定了更高的标准。针对《自然》此次发布的初步结果，《纽约时报》评论称，“这是针对个体肿瘤患者，量身定制癌症疫苗中里程碑式的数据。”

　　程旭东告诉“医学界”，早期的mRNA疫苗多用于早期“热肿瘤”，如早期宫颈癌、黑色素瘤等，它们本身对免疫疗法就有很好的相应。而对于免疫抑制严重的胰腺癌、胶质母细胞瘤等“冷肿瘤”却很少触及。“包括mRNA-4157/V940也是如此，其疗效很大程度归功于联合使用的免疫类药物。”

　　相比于之前的产品更像是“锦上添花”，根据海外多家媒体分析称，BNT122若能在更大规模的胰腺癌患者中重复疗效，实现的或将是“0到1”的过程。

　　BioNTech公司官网信息显示，目前该司至少有5款在研mRNA癌症疫苗，覆盖头颈癌、实体瘤等多个癌种。作为旗下唯一一款进入临床的“个性化癌症疫苗”，除胰腺癌外，BNT122针对黑色素瘤和结直肠癌适应症也进入了II期阶段。

　　把癌症变为“慢性病”

　　从某种意义上说，用传统的疫苗概念形容当下的“抗癌疫苗”并不准确，因为这些疫苗并不能起到预防的作用。它们旨在提高治疗环境中人体对癌细胞的免疫反应，杀灭癌细胞。

　　程旭东告诉“医学界”，近年来新抗原肿瘤疫苗的跨越式发展，主要得益于肿瘤基因组学和肿瘤免疫学等学科飞速进步，让肿瘤抗原的选择更加精准、定量。另一方面，工业化生产体系、基因测序技术、以及递送技术体系支持了新一代肿瘤治疗性疫苗临床转化的深度发展。

　　新冠疫情对医药科技的助推也再次发挥作用。在mRNA技术平台大获成功后，从筹备、质量检查和交付个性化mRNA癌症疫苗，BioNTech创始人在接受采访时称，现在已经可以在1个月内完成这一过程。

　　“目前最大的挑战来自价格”。吴仲告诉“医学界”。BNT122给胰腺癌领域带来“黎明前的曙光”，但并非所有患者都能看到。在本次临床试验中，每位患者一共接受8剂BNT122，根据《纽约时报》报道，每剂的成本达到10万美元。

　　时间也是抗肿瘤疫苗研发的“敌人”。上海公共卫生临床中心转化医学研究院院长徐建青在接受“第一财经”采访时表示，“未来十年肿瘤治疗技术将会面临重大的变革，治疗性疫苗可能会因为溶瘤病毒疗法技术等的快速发展而失去一部分价值，可应用的场景也会受限。”

　　多久需要接种一次？能否通过定期的加强针来巩固疗效？如果患者的疾病进展，个性化的疫苗是否又要重新设计，以匹配可能出现的新突变？目前，关于抗癌疫苗仍有许多问题需要回答。在前述BNT122的临床试验中，也有一半患者未产生免疫应答，还有的入组患者，甚至没来得及等疫苗制备完成，就因癌症进展而去世。

　　但无论如何，抗肿瘤疫苗已经证明了它可以“做些什么”，这意味着过去30年的失败可能并不是一件无意义的事。

　　2022年10月，BioNTech联合创始人在接受BBC采访称，“基于mRNA技术的癌症疫苗最快可能在2030年前问世。”程旭东则推测，在国内，负载新抗原的树突状细胞(DC) 类抗肿瘤疫苗或更早迎来破局。

　　“相比用mRNA平台作为载体，本土科研更擅长DC细胞技术。”程旭东称。此外，还有多肽、病毒载体等，不同技术路线在不同使用场景中各有优缺，成本上DC类新疫苗大约比mRNA类低10倍以上，制作周期也相对较短。

　　不同癌种、不同患者的反应性都不一样，或许在未来很长一段时间，依靠抗癌疫苗实现根治癌症并不现实。但程旭东相信，肿瘤疫苗很有可能会继PD-1之后，成为肿瘤治疗领域又一个明星赛道。

　　“免疫检查点制剂、CAR-T等免疫疗法都在同步发展，加上癌症疫苗，根据具体情况综合、联合运用不同治疗方式是关键。随着技术的进步，我们有望看到癌症在未来成为一种不致命的慢性病。”程旭东说。