中药衍生物将通过抑制IDO1的表达来治疗GBM_风闻

文/ 观察未来科技

三年的抗疫期，让中药成为真正的流行。其实，中药的效用远不止疫情中所表现出来的能量，早在20世纪六十年代中期，中国医学科学院血液学研究所就已经发现：成药当归芦荟丸对慢性粒细胞白血病（CML）有一定的治疗效果，归因于其中的主要药味青黛中所含的靛玉红是治疗CML的有效成分；靛玉红及衍生物对乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤等多种肿瘤都有抑制作用。

到了21世纪初期，哈佛大学医学院的Sean E. Lawler团队在《癌症研究》杂志上发表的一项研究发现，靛玉红及其衍生物6’-溴靛玉红-3’-丙酮肟（BiA）对小鼠胶质母细胞瘤（GBM）有一定抑制作用。但是，BiA在临床开发上一直受限，其原因一方面是因为BiA本身的溶解性差；另一方面则是科研团队一直没有找到BiA对GBM起到抑制作用的背后原因所在。

为了解决BiA在临床受限的困境，Sean E. Lawler团队进行了长期的研究攻关。

 BiA对GBM细胞的抑制作用

为了探究BiA对GBM影响的根源，研究团队观察了BiO（另一个靛玉红衍生物，与BiA结构相似）对GBM细胞的基因表达产生的影响，共有1625个基因表达发生了显著改变，28个与免疫调节功能有关的基因表达下调，这其中也包括GBM肿瘤微环境中与免疫逃逸密切相关的关键酶IDO1。

同时，研究团队还在体外用IFNγ诱导GBM细胞系高表达IDO1，再加入BiA处理。结果发现，IDO1受抑制的程度会随着BiA浓度的增加而增加，当加入1μM BiA时，IDO1被完全抑制。鉴于IDO1会抑制T细胞的免疫应答，所以研究团队认为，BiA可能通过下调包括IDO1在内的免疫抑制基因，提高了T细胞对GBM的杀伤力。

 如何解决BiA的溶解性差？

为了攻克BiA的溶解性差问题，Sean E. Lawler研究团队开发出了BiA纳米颗粒配方—PPRX-1701。该配方由BiA亚微米颗粒组成，外部搭载生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），可实现静脉注射给药。相对BiA来说，PPRX-1701的表面积更大，溶解性也得到了大幅度的改善，从而提高了BiA的利用率。

同时，为了测试PPRX-1701在体内所能发挥的效用，研究团队向GBM小鼠尾部静脉注射了10 mg/kg PPRX-1701（高剂量BiA），利用topflash荧光素酶报告检测PPRX-1701的疗效。通过观察生物发光信号，研究团队发现，在注射1小时后，PPRX-1701中的BiA被成功地递送到了颅内肿瘤区域；在注射后的5个小时内，仍可在肿瘤组织中检测到PPRX-1701。这说明，静脉注射PPRX-1701可将有效浓度的BiA精准递送到GBM细胞周围。

 PPRX-1701是否也能减缓肿瘤进展？

PPRX-1701能提高BiA的溶解性和利用率，那么，PPRX-1701对肿瘤是否有直接的减缓作用呢？就此，研究团队观察了PPRX-1701给药对免疫敏感GL261和免疫耐药CT-2A小鼠GBM模型生存期的影响。

结果显示，在GL261小鼠模型中，与对照组（注射空白纳米颗粒）相比，接受PPRX-1701治疗（每周3次，共6剂，每剂20 mg/kg）的小鼠中位生存期更长（30天 vs. 42天），肿瘤体积更小（100 mm3 vs. 50 mm3）。在CT-2A小鼠模型中，PPRX-1701治疗也明显延长了小鼠的生存期。由此说明，PPRX-1701可阻断小鼠GBM模型肿瘤生长，提高小鼠的存活率。而且，PPRX-1701不仅适用于年轻小鼠，在老年小鼠中也同样有效。

另外，通过组织病理学免疫荧光和qRT-PCR分析显示，GL261小鼠模型在接受PPRX-1701治疗后，肿瘤组织中IDO1阳性细胞数量明显减少，IDO1转录水平也低了13倍。由此说明，PPRX-1701可能通过抑制IDO1来减缓小鼠GBM细胞的生长；经过PPRX-1701处理后，GL261细胞肿瘤微环境发生了明显的改变，如出现CD8+T细胞和CD103+树突状细胞数量增加，M2巨噬细胞数量减少的现象。这说明，PPRX-1701可以通过影响肿瘤免疫环境中的免疫细胞类型和数量，发挥抗肿瘤的作用。

 Sean E. Lawler团队的研究发现靛玉红衍生物BiA能通过抑制IDO1的表达来治疗GBM，静脉注射PPRX-1701，可延长GBM小鼠生存期；未来PPRX-1701若能走向临床，或许有望解决GBM生存率低这一难题。