重磅梳理：那些黯然离场的进口疫苗，你错过了谁？_风闻
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-04-04 10:35
曾几何时，进口疫苗在中国自费疫苗市场占据半壁江山，甚至有些还被政府采购为免费疫苗，这些大多发生在2010年前后。为什么是2010年这个节点，原因后文披露。
全球四大疫苗巨头——巴斯德、默沙东、史克、辉瑞，在中国曾经活得很滋润，疾控系统对它们的疫苗认可度很高，老百姓对它们的疫苗也很买账。
经过这么大浪淘沙、优胜劣汰，能够活下来的进口疫苗，几乎都是竞争力强、填补中国空白的强势疫苗，比如宫颈癌2价/4价/9价疫苗，肺炎13价结合疫苗，轮病5价疫苗，五联疫苗，脊灰灭活疫苗等。
下面陶医生就盘点一下那些消失的进口疫苗，看看有没有你或你的孩子曾经接种过的疫苗？可以在回忆中唏嘘一下。
对于这些消失的进口疫苗，陶医生的态度是：有些乐见，有些可惜，有些无所谓。
所谓消失，是指在官方的疫苗批签发公示（https://t.cn/A6yuEDJA）中，已经至少连续24个月没有记录，但不排除将来有新批签发的可能性。
本文内容时间跨度近30年，陶医生不保证所有细节都准确。如有不对之处，欢迎拍砖。
01
巴斯德的狂犬病疫苗（维尔博）
彼时，中国的国产狂犬病疫苗主要是上世纪80年代以来的地鼠肾细胞疫苗，有效成分含量仅1.0左右，且有效期短 , 抗体产生晚 , 消失早 , 阳转率低。
维尔博使用Vero细胞培养（嗯，就是和新冠灭活疫苗相同的工艺），产能高，有效成分含量做到了2.5，抗体阳转率高，成为中国当时最优秀的狂犬病疫苗。世界卫生组织早在1987年就颁发Vero细胞生产人用狂犬病疫苗规程 , 推荐用Vero细胞大量生产狂犬病疫苗。
维尔博一枝独秀的情况大约维持了10年，直到国产狂犬病疫苗也转向Vero细胞培养，且有效成分含量普遍不低于2.5。
2010年，新版中国药典横空出世，有两个疫苗杂质标准非常苛刻：一个是每剂疫苗里抗生素总量不超过50纳克；另一个是Vero细胞培养的疫苗里，DNA残留量不超过100皮克（即0.1纳克）/剂。
可以说，正是这两个杂质标准，从技术门槛上劝退了很多进口疫苗。也不是说进口疫苗就做不到这个标准，但是进口疫苗供应全球，很难按中国一家的标准去调整生产，企业必须权衡调整的成本与在中国市场的盈利。
陶医生个人认为，药典这两个杂质标准实在过于严苛，特别是抗生素。
中国是抗生素使用大国，不仅医疗领域普遍过度使用，就是畜牧养殖业也是大量使用，平摊到每个中国人头上，大约每年要通过医疗或饮食摄入10克各种抗生素。
在这种情况下，2010版药典把单剂疫苗里的抗生素残留量限制在50纳克，只是中国人年均摄入量的5/10亿，这真的有必要么？
DNA残留量同样如此，也熬死了一批国产Vero细胞狂犬病疫苗，比如彼时国内市场份额最大的武汉生物疫苗，2010年后直接出局，2018年才恢复试生产了两批约4万支，之后又停顿到现在。
2020版药典终于作出了修改，把DNA残留量从不高于0.1纳克调整为不高于3纳克，提高了30倍（详见严加新的科普：https://t.cn/A6CQHOYQ）。
维尔博最后的批签发记录定格在2010年6月，当月批了10个批号105万支。
维尔博的消失，我觉得有些可惜。
只不过，现在国产狂犬病疫苗相当能打，内卷得厉害，有没有维尔博也无所谓了。维尔博卷土重来，也干不过国产狂犬病疫苗。
02
诺华的狂犬病疫苗（瑞必补尔）
瑞必补尔的生产商是凯荣-贝林公司，几经收购，最终成为了诺华旗下的疫苗产品。诺华也是世界知名的药企，但在疫苗领域只能算后来者。
瑞必补尔也是国内首个实现4针法的狂犬病疫苗。之前，中国的狂犬病疫苗全部为5针法，在1个月内去5次接种门诊，每次打1针。4针法只需要去3次打4针疫苗，首次去打2针（所以又称为211法）。
211法的疫苗成本和时间成本明显优于5针法，是狂犬病疫苗的发展方向。国产狂犬病疫苗里最早实现211法的是成大生物，现在还有长春生物和亦度生物的狂犬病疫苗也可以。
然而，瑞必补尔自己不争气。2017年的批签发公示显示：有6批瑞必补尔竟然不合格。在竞争白热化的狂犬病疫苗市场，出了这种丑闻就很难坚持下去了。
瑞必补尔最后的批签发记录定格在2018年11月，当月批了8个批号68万支。
瑞必补尔的消失，我觉得有些可惜。因为目前没有进口疫苗可选，同时多一种鸡胚细胞疫苗可选不是坏事，还应该让211法狂犬病疫苗成为主流。
04
史克的麻腮风疫苗（普祥立适）
普祥立适的腮腺炎毒株其实是默沙东麻腮风疫苗（默尔康）里腮腺炎JL株的衍生株。在麻-腮-风这三个成分里，腮腺炎的效果是最逊的，麻疹和风疹则很强。
默尔康的腮腺炎JL株是世界公认最好的，目前是金标准，其衍生株应该比不上JL株本尊，陶医生总觉得普祥立适比默尔康要差一点点。中国的腮腺炎毒株，也都是JL株的衍生株。
普祥立适最后的批签发记录定格在2010年12月，当月批了21个批号共263万支。普祥立适比默尔康早12个月停止批签发，但普祥立适最后的批签发量是默尔康的23倍，两者实际在中国市场上消失的时间很可能差不多。上海市大约在2009年政府采购过一批普祥立适给儿童免费接种，这很可能是普祥立适最后的高光时刻。
普祥立适消失，我觉得无所谓。
就进口麻腮风疫苗来说，我觉得可以保留默尔康，给老百姓多一种自费选择，再多就没必要了。然而，当儿童可以免费接种麻腮风疫苗时，自费市场就萎缩得太厉害了，放弃可能才是明智的选择。
03
默沙东的麻腮风疫苗（默尔康）
中国的首个国产麻腮风疫苗获批于2002年，来自天坛生物，没有商品名；第二个获批于2007年，来自上海生物，同样也没有商品名。
2007年，中国启动扩大免疫规划，将麻腮风疫苗纳入儿童免费接种的疫苗，进口麻腮风疫苗如果没有被政府采购，就只能作为自费疫苗接种，这对其市场影响很大。
目前，中国市场上的麻腮风疫苗只有上述两家国产疫苗，且基本全部用于儿童的免费接种，可能还有极少量用于成人。
默尔康最后的批签发记录定格在2011年12月，当月批了112930支，属于批号S2933。
我觉得有点可惜，毕竟其腮腺炎疫苗是业界的金标准，估计后无来者。
05
史克的水痘疫苗（威可檬）
后来，威可檬出了一个主意：打出高剂量水痘疫苗的旗号。水痘疫苗是活病毒疫苗，其中的活病毒含量一般为2000单位。威可檬把这个含量做到了10000单位，一支威可檬就相当于5支普通水痘疫苗！
虽然威可檬比国产水痘疫苗贵，但量更足啊！同时，史克公司也出示了高剂量水痘疫苗效果更好的证据，比较有说服力，疾控系统也就对威可檬刮目相看了。
后来，国产水痘疫苗纷纷崛起，还接过了威可檬的高剂量大旗，一度把活病毒含量做到了20000单位。这内卷程度太可怕了，威可檬逐渐失去了优势。
威可檬最后的批签发记录定格在2010年11月，当月批了5个批号共58万支。目前，水痘疫苗全部为国产疫苗，一共5家，领头羊是百克生物，就是当年做到活病毒含量20000单位的那家，百克生物还在国产水痘疫苗里第一个实现了更安全的无明胶工艺。
威可檬的消失，我觉得无所谓。
06
史克的乙肝疫苗（安在时）
当时，国产的乙肝疫苗主要是5微克和10微克对应儿童与成人剂型，在剂量上吃亏一点。所以，有些人质疑国产乙肝疫苗效果不如安在时，应该有这方面的原因。一般认为，在阻断母婴传播上，5微克疫苗可达到90%，10微克疫苗达到95%。
2015年左右，中国的乙肝疫苗产能完全释放，儿童和成人剂型也升级到了10微克与20微克，安在时不再具有剂量上的优势。从生产工艺来说，安在时使用普通酵母，中国主流的乙肝疫苗也是普通酵母+汉逊酵母，安在时也没有优势。
安在时最后的批签发记录定格在2020年12月，当月批了3个批号共50万支儿童疫苗和2个批号共46万支成人疫苗。这些疫苗里最近的有效期是到2022年4月，现在肯定没有安在时可接种了。
安在时的消失，我觉得无所谓。
07
博尔纳的乙肝疫苗（益可欣）
益可欣于2008年获批，也有儿童剂型（10微克）和成人剂型（20微克）两种规格，采用汉逊酵母生产。
益可欣最后的批签发记录定格在2015年10月，当月批了批号为1433014.01的5万支儿童疫苗和批号为1434020.01的5万支成人疫苗。
益可欣的消失，我觉得无所谓。
08
博尔纳的甲肝疫苗（爱巴苏）
爱巴苏是一种甲肝灭活疫苗，于2007年获批。甲肝灭活疫苗一般分儿童剂型和成人剂型，但爱巴苏实现了全年龄组通用，陶医生对此非常欣赏。
爱巴苏还使用了类流感病毒颗粒作为佐剂，其免疫效果远远优于常规的铝佐剂疫苗，在当时的中国疫苗市场上非常亮眼，放到现在也处于领先地位。
但是，甲肝疫苗已是非常成熟的疫苗，不同技术类型之间的实际保护效果差异不大。2022版的世界卫生组织甲肝疫苗立场文件里已经明示，甲肝灭活疫苗以前需要接种2剂，但现在认为1剂就足以保护。
中国2007年扩大免疫规划时，甲肝疫苗纳入儿童免费接种范围，政府采购甲肝疫苗主要是国产活疫苗，也有少数采购国产灭活疫苗。史克的甲肝灭活疫苗也曾经在2009年左右被上海政府采购给儿童免费接种。
2007年以后，自费的儿童甲肝疫苗市场断崖式萎缩，成人自费接种甲肝疫苗的量很少，市场波澜不惊。目前，只有默沙东的甲肝疫苗（维康特）还在少量使用，最近的批签发记录是2022年7月，有2个批号的儿童剂型获批，数量不详（从2021年4月起，官方不再披露每一批疫苗的具体数量）。
爱巴苏最后的批签发记录定格在2010年12月，当月批了2个批号26万支疫苗。
爱巴苏的消失，我觉得有些可惜。
09
史克的甲肝疫苗（贺福立适）
贺福立适最后的批签发记录定格在2010年12月，当月批了3个批号62万支儿童疫苗，成人疫苗则在官方公示批签发记录的2007年前就停止批签发了。
贺福立适的消失，我觉得无所谓。
10
史克的甲乙肝疫苗（双福立适）
然而，要让成人接种甲肝或乙肝疫苗，这本身就已经很难了，还要找到那些同时有预防甲肝和乙肝需求的成人，那几乎是大海捞针。从2007年到2010年，双福立适一共才批签发了30万支左右。
双福立适最后的批签发记录定格在2010年2月，当月批了2个批号13万支。
双福立适的消失，我觉得无所谓。
进口甲乙肝疫苗难做，国产的也难。
科兴生物的倍尔来福是中国唯一的甲乙肝疫苗，2005年获批，同时有儿童和成人剂型。然而，在2016年5月批签发了6批119万支儿童疫苗后，倍尔来福也消失了。毕竟，我国儿童甲肝疫苗和乙肝疫苗都免费接种了，效果和安全性都是杠杠滴，谁还愿意花钱接种甲乙肝疫苗呢？
11
巴斯德的肺炎疫苗（优博23）
肺炎球菌有近90个型别，有些型别致病力强，筛选出多个致病力强的型别做成疫苗，就叫多价疫苗，优博23就是一款23价疫苗，预防23个最致病的肺炎球菌型别。
另外，肺炎疫苗还有两种工艺，多糖疫苗和多糖结合疫苗。多糖疫苗免疫效果一般，免疫持久性只有3～5年。多糖结合疫苗免疫效果优秀，免疫持久性远远优于多糖疫苗。优博23是一款多糖疫苗，效果一般般。
优博23获批于2003年，国产首个23价多糖疫苗——来自成都生物的惠益康，要2006年才问世。
23价多糖疫苗可以给≥2岁人群接种，但一般没有建议用于儿童，老年人是最主要的推荐对象。
上海市自2013年9月起，给≥60岁沪籍老人免费接种肺炎23价多糖疫苗，是中国首个将该疫苗纳入免费接种的地区。之后，陆续有北京、成都、浙江的台州/丽水/嘉善/绍兴、江苏的无锡/南通、内蒙古的乌审旗/准格尔、山东淄博以及广东的广州已经或即将实施类似接种项目。
在这些老年人免费接种肺炎疫苗项目中，政府采购的都是国产23价多糖疫苗。目前，国产肺炎23价多糖疫苗已经有4款，技术上与进口疫苗完全一样，市场又不大，竞争足够惨烈。
优博23最后的批签发记录定格在2014年12月，当月批了6个批号66万支。
优博23的消失，我觉得无所谓。
还有一款元老级进口23价多糖疫苗——默沙东的纽莫法，获批于1998年，仍在战斗。
12
史克的流感嗜血杆菌疫苗（贺新立适）
贺新立适2004年获批，当年还一口气批准了另两个进口HiB疫苗，分别是巴斯德的安儿宝以及默沙东的普泽欣，2010年诺华的维可思获批，至此中国一共有过4款进口HiB疫苗。国产HiB疫苗于2003年问世，是来自兰州生物的呵儿贝，目前一共有5家国产HiB疫苗供应商。
HiB疫苗的原理都是将流感嗜血杆菌的多糖与载体蛋白结合，做成结合疫苗。多糖都是一样的，但载体蛋白有不同技术路线，导致性能上略有差异，但也没有形成谁碾压谁的优势。
四款进口HiB疫苗，载体蛋白不尽相同。贺新立适和安儿宝采用破伤风类毒素蛋白，普泽欣采用B群脑膜炎球菌外膜蛋白，维可思采用白喉类毒素变异体蛋白。国产HiB疫苗则全部为破伤风类毒素蛋白。
中国由于对HiB疾病的认识不足，最初专业人员对HiB疫苗的接受度不高。后来，重新认识HiB疾病对中国婴幼儿的危害后，疾控系统和接种医生对HiB疫苗的推荐度大大提高，从此HiB疫苗接种走上了正轨。
陶医生估计大约有1/3的中国婴幼儿按推荐程序接种了HiB疫苗。由于国产HiB疫苗竞争激烈，进口疫苗渐成炮灰，目前仅剩巴斯德的安儿宝屹立不倒。
贺新立适最后的批签发记录定格在2013年5月，当月批了11万支，属于批号YHIBC761FA。
贺新立适的消失，我觉得无所谓。
13
默沙东的流感嗜血杆菌疫苗（普泽欣）
首先是接种剂次少，普泽欣只需接种3剂，比其他载体蛋白HiB疫苗少1剂。
其次是对流脑有额外保护作用，因为其载体蛋白来自导致流脑的脑膜炎球菌。
然而，普泽欣是最短命的，其最后的批签发记录定格在2007年11月，当月批了10万支，属于批号J3968。
默沙东的疫苗产品线很丰富，目前仍是在中国提供最多进口疫苗的企业（2款宫颈癌疫苗、轮病5价疫苗、肺炎23价多糖疫苗、甲肝疫苗）。
按理，默沙东推广一款疫苗的边际成本不高，有一定技术优势的普泽欣更不应该在获批3年后就退出市场。为何公司做出了这样的决定，陶医生不太明白，我猜可能是其载体技术复杂，产能不够，还是要优先保供外国市场。
普泽欣的消失，我觉得有点可惜。
14
诺华的流感嗜血杆菌疫苗（维可思）
辉瑞在其肺炎结合疫苗上给CRM197蛋白申请了专利，限制了其他企业在肺炎结合疫苗上使用这种载体蛋白。韩国LG公司曾经想这么做，但被辉瑞用专利大棒阻击了。默沙东、史克、沃森生物和民海生物的肺炎结合疫苗都没有使用CRM197蛋白，但印度血清所和默沙东的肺炎结合疫苗使用这种蛋白，可能是付了一大笔专利费吧。
陶医生认为，CRM197蛋白作为载体具有某些技术优势，但在实际的保护效果和安全性上与其他载体蛋白没有显示出实质性差异，所以也不必深以为然之。
维可思最后的批签发记录定格在2016年1月，当月批了3个批号共42万支。
维可思的消失，我觉得有点可惜。因为我希望不同的载体蛋白路线可以互相PK，最终优胜劣汰。
15
史克的两个白百破疫苗（英芬立适，博施立适）
白百破疫苗预防白喉、百日咳和破伤风三种疾病。其中，白喉成分有儿童和成人两种剂量，百日咳成分有多种工艺和剂量，两者排列组合导致白百破疫苗有众多版本。
史克的英芬立适（2005年获批）和博施立适（2009年获批），就是白喉与百日咳全不相同的版本，具体如下：
也就是说，史克白百破疫苗的婴幼儿版本剂量大大高于儿童青少年版本，这是一个很反常的现象。通常情况下，药物都是儿童剂量小，成人剂量大，绝大多数区分儿童与成人剂型的疫苗也是如此，但白百破疫苗确实是一个特例。
在化学药领域，我不知道是否存在婴幼儿剂量大，成人剂量反而小的案例，但作为生物药的白百破疫苗，其反常现象可以用免疫学原理去解释——在最初的疫苗刺激过免疫系统后，后续疫苗只需要用较小的剂量，就能刺激免疫系统产生强烈的应答。
当然，很多疫苗不以年龄区分剂量，因为生产不同剂量的版本，会带来管理上的麻烦，如果成本和安全性差不多，那就统一剂量得了。这情况在流感疫苗领域正在发生，以前流感疫苗区分儿童/成人剂量（0.25/0.5毫升），后来研究发现儿童接种成人剂量也很安全，所以很多国外的流感疫苗已经取消了儿童剂量，中国流感疫苗企业也正在这样做。
导致白百破疫苗独树一帜的原因，主要是不良反应，其次可能是成本。
如果大年龄组接种婴幼儿组剂量的白喉疫苗，那么局部反应和发热反应会偏高，所以才选择了1/15婴幼儿剂量作为大年龄组剂量（陶医生更愿意看到统一剂量的版本，为此可以接受不良反应率的差异）。
其次，百日咳疫苗的剂量虽然不影响安全性，但其各组分的提纯成本高，大年龄组剂量是婴幼儿剂量的1/3，这应该是出于降低成本考虑。
我国的白百破疫苗，目前还没有供儿童青少年或成人接种的版本，对于我国的百日咳预防影响很大。同时，我国白百破疫苗里的百日咳为共纯化工艺，和史克或巴斯德的组分工艺有区别，优点是非常便宜。百日咳共纯化疫苗与组分疫苗，两者孰优孰劣还没有定论，从科学原理上来说应该是组分工艺更好些，但还缺乏直接比较的证据。
英芬立适最后的批签发记录定格在2010年7月，当月批了19万支，属于批号YC14B115EA。
博施立适最后的批签发记录定格在2010年11月，当月批了两个批号共35万支。博施立适在中国昙花一现，只有2010年有批签发，4月批了不到5000支，5月批了近10万支。
英芬立适和博施立适的消失，我觉得有点可惜。毕竟我国还没有国产的百日咳组分疫苗，也没有供≥6岁人群接种的白百破疫苗，给公众多一些技术路线选择总是好的。
16
巴斯德的流脑疫苗（美宁安A+C）
