实验猴一只涨到20万，肝芯片能否替代它？_风闻

　　研究人员开发肝芯片的目的就是让药物研发“早失败，快失败”，从而使候选药物具有更高的临床成功率，提高患者安全性，降低药物研发成本并缩短药物上市时间。如果将肝芯片应用于制药行业，每年可以创造约30亿美元的收入。

　　撰文 | 黄思宇

　　药物研发界一直存在“双十定律”——研发一款新药平均需要10年，平均成本是10亿美元。

　　巨额的研发成本很大程度上来自动物实验和临床试验。为了测试药物安全性，新药进入临床试验前必须在动物身上进行测试。但即使一款新药通过动物实验，也可能在临床试验中失败，让前期投入的所有成本付诸东流。近年来，实验猴的价格居高不下，加剧了这一问题。

　　肝芯片的出现，为实验动物找到替代品带来了希望。研究者称，这种模拟人体肝脏的新技术有望替代实验动物用于药物临床前试验，还可以检验新药对人体肝脏的毒性，避免可能有害人体的新药进入临床试验，让药物研发“早失败，快失败”，从而减少药物研发的失败成本。

　　药物试验与实验动物的多重冲突

　　由于仅在大鼠身上试验后就上市销售，一款用于治疗孕吐的药物，最终导致全球30多个国家的1万余名新生儿成为四肢异常短小或缺失的“海豹儿”，这就是20世纪最大的药物致畸事件——沙利度胺致畸事件。

　　沙利度胺致畸事件发生后，药监部门提高了药物临床试验准入标准。今天，美国FDA要求一款药物或疫苗在啮齿动物（如大鼠或小鼠）和非啮齿动物（如狗和猴子）身上都进行过测试后，才能进入临床试验。我国2001年颁布的《中国实验动物质量国家标准》也明确规定，所有新药的研发和疾病的诊断、治疗方法的确立与改进等，都必须得到在非人灵长类身上获得的可靠结论后，才能进入临床研究。

　　这不仅引发了动物保护人士的批评，同时，由于人和动物生理、寿命、疾病谱等的差异，许多疾病的动物模型有缺陷或缺失，最典型的就是阿尔茨海默病，其主要症状是认知障碍和精神行为异常，但实验猴是否具有“认知”和“精神”依然存在争议。理想动物模型的缺失，一定程度上阻碍了阿尔茨海默病与多种罕见病的药物研发。

　　公共卫生学者则提出，实验动物管理不当可能传播人畜共患病原体，引发公共卫生危机。2019年11月底，中国农业科学院兰州兽医研究所被曝发生布鲁氏菌传播事件，最终导致兰州市6000余人被感染。

　　药物试验与实验动物更大的冲突，在于实验猴价格高昂、供不应求。新冠疫情暴发后，疫苗与药物研发需求剧增，野生动物进出口一度受阻，国产实验猴单价从疫情前的7000元上涨至20万元，许多国内药企和科研机构“一猴难求”。虽然近期实验猴价格有所回落，但单价仍在10万元以上。对于实验猴短缺问题，国金证券研报称，由于实验猴培育时间长，供不应求的状况到2025年后才会缓和。

　　肝芯片有望用于药物毒性试验

　　即便一款药物通过动物实验，也可能在临床试验中折戟。美国FDA数据显示，动物实验中有效的药物有92%在临床试验中失败。另一种情况则是药物未通过动物实验，但不排除对人体安全有效的可能，使人类错过一款潜在新药。

　　因此有观点认为，动物实验是一种资源浪费。2015年，英国研究理事会等多家负责审批发放政府科研经费的机构联合发布公告称，将修改涉及动物实验的科研项目经费申请指南，要求申请的研究人员必须更明确地提供动物实验详细数据，原因是一些动物实验设计不当，产生了无意义的结果，既浪费了动物的生命，也降低了科研质量。

　　美国哈佛大学教授、生物工程学家Don Ingber更是直言，动物模型“过大于功”（Animal models are wrong more often than they are right.）。

　　在他领导的哈佛大学威斯研究所（Wyss Institute），科学家正在开发人体器官芯片。这种设备上有微流体通道，内有活的人体器官细胞和血管细胞，可用于药物临床前试验、疾病基础研究、个性化治疗手段开发等。

　　2010年6月，《科学》杂志发表了Don Ingber团队成功研发肺芯片的论文。之后，脑芯片、肝芯片、肠芯片、肾芯片等器官芯片均研发成功。

　　由于肝脏是药物的主要代谢器官，肝芯片被视为最有望替代实验动物、用于药物毒性试验的选择。肝芯片由Don Ingber创立的Emulate公司研发。评估显示，肝芯片的“肝功能指标”及肝脏特异性基因表达均良好，表明这是一个健康、合格的“肝脏”。

　　2022年12月发表于《自然-通讯医学》的一篇文章称，研究人员分析了870个肝芯片，发现它成功检出了8种通过动物实验、但最终被证明对人体肝脏有害的小分子药物中的7种，灵敏度87%；没有错误地将任何药物标记为有毒，特异性100%。

　　文章称，药物研发成本中有75%是失败成本，而研究人员开发肝芯片的目的就是让药物研发“早失败，快失败”，从而使候选药物具有更高的临床成功率，提高患者安全性，降低药物研发成本并缩短药物上市时间。如果将肝芯片应用于制药行业，每年可以创造约30亿美元的收入。

　　新技术能否替代动物实验？

　　2020年12月，为加速新冠疫苗上市审批，欧洲药品管理局允许部分临床前体内动物实验在临床I期或II期试验开始后进行，并且倡导通过非动物方法获得数据。美国则于2022年12月通过了“美国FDA现代化法案2.0”，新药不需要在动物身上进行试验也能获批。

　　2021年12月，中国国家药品监督管理局药品审评中心颁布《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》指出，当缺少相关动物模型时，可采用基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）为有效性和安全性的评估提供有用的补充信息，其中微流体模型指的就是器官芯片。

　　除了器官芯片，类器官、细胞模型、微生理系统等实验动物替代技术近年来也在持续发展。面对多国政策利好，已经有观点认为，这些新兴技术将在未来替代动物实验。

　　实际上，动物实验替代技术可以追溯到2008年。当时，美国伦斯勒理工学院等机构的科学家称，他们研制出了一种带有人体细胞和酶的玻璃薄片，会对可能有毒的物质作出类似人体的反应，据此可对物质的性质进行判断。有科学家大胆预测，未来的生物实验室里，小白鼠或将“不复存在”。

　　然而，动物实验至今仍未被完全替代，一个重要原因就在于，这些新兴技术不具有免疫系统和神经系统，因此无法完全模拟人体内环境。

　　在抗癌药研发领域，免疫疗法已成为主流药物开发路径之一。免疫疗法能够激活人体自身的免疫系统对抗肿瘤细胞，而免疫系统的缺失，将导致实验动物替代技术无法用于免疫治疗药物的临床前试验。

　　对于系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力等目前仍无法治愈的自身免疫病，这些新兴技术同样无法用于药物有效性试验。近年来，阿尔茨海默病、抑郁症、动脉粥样硬化等疾病的基础研究都提出了炎症与免疫假说，可能进一步缩小实验动物替代技术的应用空间。

　　缺少神经系统，意味着这些新兴技术难以对多数神经系统疾病的药物试验发挥作用。已知神经系统疾病包含阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等1000多个适应症，造成的全球疾病负担较重，《柳叶刀-神经病学》公布的数据显示，2016年，神经系统疾病是全球第一大致残原因,也是全球导致死亡的第二大原因。

　　即使发展到足以应对上述挑战，实验动物替代技术仍可能面临伦理问题。大脑类器官培育成功后，有研究者指出，虽然目前大脑类器官在神经元数量上仍与人类大脑有较大差距，但现阶段的大脑类器官体积微小，若能够培育成与人类大脑同等大小，不排除产生自我意识的可能。如果使用一个已经产生自我意识的生命体进行试验，违背道德伦理的问题将比使用实验动物更加严重。

　　参考文献：

　　1、Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology

　　https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

　　2、Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.1188302

　　3、Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016

　　https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30499-X/fulltext