揭密TBM的起源和行为之谜_风闻

文/陈根

人类的自身免疫性疾病是一类免疫系统攻击身体的疾病，其中包括类风湿性关节炎、红斑狼疮和多发性硬化症等多种疾病，影响了全球的大量患者。那么，这些疾病的确切原因是什么，又该如何防治呢？

自身免疫疾病的由来与防治

在人体免疫反应发生时，包括脾、淋巴结、咽扁桃体、阑尾，以及分布全身的淋巴小结和淋巴组织等次级淋巴器官中，会形成一些瞬态的特殊区域——生发中心（germinal centers，GC）。在生发中心，被抗原激活的B细胞将经历一个名为“亲和力成熟”的过程，使得其所产生的抗体亲和力逐渐提高。在“优胜劣汰”生存法则的作用下，将产生大量的“被淘汰者”。据估计，生发中心每5.3小时就有半数的B细胞死亡。然而，在死亡的过程中，随之产生的细胞质和细胞核碎片很可能会引发自身免疫反应，因此，清理这些“尸体”的机制能否正常运作至关重要。

如果没有及时清理，死亡细胞的内容物就会引发自身免疫性疾病的发生。而可染体巨噬细胞，即TBM（tingible body macrophages），是淋巴结中一种特殊的巨噬细胞，可以清除免疫系统自身产生的废物，包括死亡的细胞和蛋白质等。在清除这些废物的过程中，它们将助力于人体防止自身免疫性疾病的发生。

破解TBM的起源之谜

在过去140年的发展过程中，TBM的起源和行为一直是一个谜。直到日前，澳大利亚加文医学研究所的科学家们在新一代双光子显微镜的助力下，才首次追踪了TBM的生命周期和功能，并进入活体动物的淋巴结内的微观结构，实时观察细胞活动。

据研究表明：使用红色荧光蛋白tdTomato（TOM）不可逆标记表达CD169的细胞及其后代，发现在尚未形成生发中心的滤泡内，TOM+巨噬细胞具有树突状突起。免疫接种后，则在形成的生发中心中，出现了更大、更圆、更多空泡化的TOM+巨噬细胞。细胞中含有凋亡小体证实其确为TBM。而使用Kikume Green-Red（KikGR）荧光蛋白追踪TBM的来源发现，与组织驻留的SSM细胞类似，98%的TBM发生了光转换，即表明其大部分为组织驻留。组织驻留的巨噬细胞其发育通常依赖于CSF1R信号，然而阻断CSF1R信号并未影响TBM的产生，即TBM源自CSF1R 阻断抗性淋巴结驻留巨噬细胞。

TBM的“懒惰”捕食法

TBM对死亡细胞的清理，并非勤劳地游走寻猎，而是伸出许多的细胞突起来“打捞”游移的凋亡细胞碎片。对该动力学过程进行数学建模表明，细胞突起使得TBM能够扫描大约细胞体6倍大小的体积，且当TBM体积较大时，或生发中心中凋亡细胞碎片的密度较高时，这种“捕猎”策略将优于“追逐猎物”的策略。

目前，人们对TBM的研究，还局限于TBM在健康动物模型中的行为。未来，将进一步拓展到自身免疫模型，以尝试找出挽救崩溃的免疫系统并从根本上提升自身免疫疾病的方法。