《科学》重磅：这种成分预测心血管风险，比血脂更重要_风闻

　　神经酰胺可能比胆固醇更能预测心血管问题，被部分专家称为“心血管风险的极好预测指标”。虽然医疗界对此并未达成统一意见，但首批用于降低神经酰胺水平的药物即将问世。

　　**撰文 | 汪航、**凌骏

　　3月16日，《科学》杂志刊登专题文章，对一种名为“神经酰胺”的脂质成分进行了深度讨论。文章认为，神经酰胺可能比胆固醇更能预测心血管疾病，并已引起部分医生和制药公司的重视。

　　尽管全球心血管疾病防治已取得重大进展，但它仍是当下全球致死、致残的主要疾病负担之一。临床上，评估此类疾病风险的传统因素包括年龄、家族史以及作为生物标志物的低密度脂蛋白等。有研究显示，大约 15%的人心脏病发作时，缺乏医学标准上的危险因素，低密度脂蛋白也处在正常范围。

　　对神经酰胺的相关研究或能填补这一空白。美国梅奥诊所的科学家们深入研究了神经酰胺的生物学特性，并把它视为潜在生物标志物，以衡量患者患心脏病的风险，被研究者认为是“心血管疾病风险的极好预测指标”。

　　超越胆固醇，预测心血管疾病风险

　　根据世界卫生组织（WHO）公布的数据，全球每年有1790万人死于心血管疾病，相当于每3个死亡病例中就有1人死于该疾病，号称是人类健康的“头号杀手”。而世界心脏联盟（WHF）的数据则表明，全球有超过5亿名心血管疾病患者。

　　心血管疾病有许多风险因素，一些风险因素如遗传史、性别、年龄等无法改变，而其他风险因素则可以通过药物干预或生活方式而改变。医疗界的共识是，治疗心脏病发作的最佳时机是在心脏病发作之前，因此，科学家们一直在开展更多研究，以更早发现心血管疾病的危险因素。

　　对血液中相关物质的检测，成为预测心血管疾病危险性的重要手段。长期以来，胆固醇水平被认为是心血管疾病的有力证据，它存在于血液的脂蛋白中，存在形式包括高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等。

　　其中，低密度脂蛋白胆固醇是公认的心血管疾病风险的生物标志物，也被俗称为“坏”的胆固醇，它与心脏疾病风险增加有密切联系。其指标升高，一般会被认为是心血管疾病的先兆，成为医生和病人关注的焦点。

　　不过，这一预测方式并不总是精确。在《科学》杂志的报道中，65岁的Blendermann是心脏病的高危人群，她的三个姐姐在40多岁或刚过50岁时死于心脏病发作，父亲则有动脉血管堵塞，而她自己还患有自身免疫性疾病，这种疾病也会导致慢性炎症并增加患心血管疾病的几率。

　　然而，常规检查结果表明，Blendermann并不是风险人群。她的低密度脂蛋白徘徊在正常值100mg/dl的临界值附近，而她的总胆固醇同样在推荐范围内。根据这一公认的指标，她是标准的健康女性。

　　出于风险考虑，2021 年底，医生将Blendermann转诊至梅奥诊所的心脏病专家Vlad Vasile。为了确定她发生动脉粥样硬化的风险，Vasile对一项Blendermann从未听说过的物质进行了测试——神经酰胺的脂质。

　　据介绍，这种长期被忽视的检测项目，有望成为低密度脂蛋白胆固醇等心脏病风险标准标志物的有力替代品。

　　检测结果显示，Blendermann的这项指标的得分中等偏高，这表明与得分较低的人相比，她患有心脏病等心血管疾病的可能性是后者的两倍多。确定风险后，Blendermann开始服用相关药物，并彻底改变了她的饮食和锻炼方式。

　　Blendermann的诊疗经历并非个例。2022年11月6日，美国心脏协会科学会议上公布的一项研究同样显示，没有高血压、高胆固醇和糖尿病（俗称“三高”）的人也会出现心脏病发作。另据《科学》杂志在文章中披露的数据，大约 15%的人心脏病发作时，缺乏医学标准上的危险因素，低密度脂蛋白也处在正常范围。

　　由此，神经酰胺被寄予厚望。梅奥诊所心血管实验室医学联合主任Jeff Meeusen评价其是“心血管疾病风险的极好预测指标”；德克萨斯大学西南医学中心的生理学家 Philipp Scherer 也认为，神经酰胺是代谢功能障碍的主要驱动力，且有大量证据证明这一结论。

　　神经酰胺无处不在，对人体有利有弊

　　公开资料显示，神经酰胺属于脂类大家族的一员，它是一类功能复杂的鞘脂，作为第二信使参与细胞生长、分化、应激反应、炎症信号传导和凋亡等过程，最早发现于神经系统，并在人体内无处不在，尤其是皮肤里。

　　尽管神经酰胺几乎遍布全身，但直到上世纪90年代初，来自纽约州立大学石溪分校的脂质学家Yusuf Hannun才首次发现其参与了人体代谢。1993年，Yusuf Hannun团队在《科学》杂志上发表研究，证实了神经酰胺在细胞内传递的信息中发挥重要作用，其参与了免疫系统“击杀”癌细胞的通路。

　　自此，对神经酰胺研究的大门也被打开。刊登在《自然评论-分子细胞生物学》上的论文“生物活性脂质信号的原理：鞘脂的教训”显示，作为一种生物活性脂质，神经酰胺涉及多种生理功能，包括细胞凋亡、细胞生长停滞、分化、细胞衰老、细胞迁移和粘附。

　　这当中，神经酰胺研究最多的作用之一与其促进细胞凋亡的功能有关。通过多种凋亡剂（如电离辐射、紫外线、和化疗剂）处理细胞后，研究人员发现了神经酰胺积累，这表明，神经酰胺在所有这些药物的生物反应中发挥作用。并且由于其在癌细胞中诱导细胞凋亡的作用，神经酰胺还被称为“肿瘤抑制脂质”。

　　如今，神经酰胺因在护肤品领域的应用而广为人知，制造商将其添加到产品之中，用于保湿、修复、抗衰老，消费者更是称其为“神仙成分”，有数据显示，2023年全球神经酰胺市场规模预计达到3.33亿美元。“人体皮肤中拥有大量的神经酰胺群，它们对皮肤起到保护屏障的作用。”美国生物化学家Ashley Cowart 告诉《科学》杂志。

　　但与此同时，学界同样发现神经酰胺会对人体产生不利影响。2005年率先发布的一项研究显示，神经酰胺可以渗入血管内壁并引入低密度脂蛋白胆固醇颗粒，而低密度脂蛋白滞留在动脉壁后会导致动脉粥样硬化。

　　此外，神经酰胺还可能诱导胰岛素抵抗，这是一种糖代谢缺陷，也是 2 型糖尿病和其他疾病的特征。其他相关研究也进一步证明，神经酰胺及其下游代谢物被认为在许多病理状态中发挥作用，包括神经变性、糖尿病、肥胖和炎症等。

　　2016 年，坦佩雷大学临床药理学家Reijo Laaksonen和团队进行了一项临床研究，分析了心脏病患者的神经酰胺和胆固醇水平，发现神经酰胺的增加，准确预测了患者最终是否会死于心脏病。但低密度脂蛋白水平则没有提供有价值的医疗信息，甚至幸存者的这一指标水平高于死亡患者。

　　Reijo Laaksonen团队认为，神经酰胺测试是基于脂质的心血管事件风险的最好标志物。为此，他们开发了一套神经酰胺风险评分算法，并授权给美国梅奥诊所。

　　也正是基于该算法，在2017年的美国心脏病学会年度科学大会上，梅奥诊所称在499名年龄、血压、胆固醇水平相似的人中，神经酰胺风险水平增加会导致心血管事件发生率显著增高，评分每增加1分，风险增加9%。

　　随着学界陆续发现神经酰胺对心血管健康的负面影响，制药企业也开始关注到这一领域，据《科学》杂志报道，首批专门用于降低神经酰胺水平的药物即将问世，至少有两家公司希望在明年左右开始临床试验。

　　心血管界并不看好？

　　尽管多名医学专家认为神经酰胺能够代替胆固醇，有望成为预测心血管不良事件的有力证据，但截至目前，它并没有被心血管界普遍接受。在美国，神经酰胺血液检测项目仅由梅奥诊所提供，只有几千人接受过这一检测。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”，确实有部分患者的低密度脂蛋白不高，没有高血压、糖尿病，也不抽烟，体重正常，但却发生了冠心病。“这其中存在很多其他可能致病的因素，包括血管内皮的情况、一些非传统危险因素如高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症等的影响，神经酰胺可能也是其中一项。”

　　“但目前来看，将神经酰胺列为风险标志物进行临床检测，甚至进行相应干预，证据并不充足。”陈桢玥说，目前的一些研究只证实了神经酰胺水平与心血管疾病存在相关性，是否独立相关、有无因果关系、量化指标均不明确，同时现有研究的样本量小，缺乏大规模的流行病学研究、遗传学研究等证据。

　　另一方面，检测方法的可及性也会限制神经酰胺作为生物标志物的发展。陈桢玥指出，相比传统的血脂检测，检测神经酰胺水平需要通过液相、质谱或液质联用技术，大多只能在实验室中进行，无法实现临床检验的高通量覆盖，不但检测时间长，而且价格不菲。

　　而站在治疗的角度，陈桢玥表示，以低密度脂蛋白为例，其与动脉粥样硬化性心脑血管疾病之间有明确的线性相关，两者因果关系明确，降低低密度脂蛋白水平是目前相关治疗的基石。

　　但神经酰胺存在于全身各组织细胞，是生命活动的必需品，涉及细胞膜的结构、功能、跨膜信号传导、皮肤角质层的保护等，在代谢方面的作用也极其复杂。“因此要精准地将药物送到神经酰胺产生‘负面影响’的部位，并将其控制在一个‘合适’的水平，药物研发难度很大。”陈桢玥说。

　　陈桢玥认为，作为一个新近研究的生物标志物，若最终证实神经酰胺能优化心血管疾病的风险模型，可能会成为目前临床风险评估的有力补充。“包括那些有家族性心血管疾病遗传史，或已出现确诊心血管疾病、但传统风险指标均处于理想水平的人群，神经酰胺水平可能可以作为筛查的指标之一。”

　　但这尚需要更多的研究支持，陈桢玥并不看好神经酰胺最终能代替低密度脂蛋白成为预测心血管疾病的“黄金标准”，“因为低密度脂蛋白的证据太充分了，要想挑战它的地位，目前暂无可能。”陈桢玥说，“要成为疾病的生物标志物，其在人体内的分布、代谢通路、相关的生物学影响和相互作用应该越简单越好，而神经酰胺非常复杂。”

　　“低密度脂蛋白经历这么多年、有这么多证据的支持，其临床意义已被证实和认可，而神经酰胺的研究还在路上，药物研发也仅停留在动物阶段，现在把它推到台前为时尚早。”陈桢玥说。

　　指导专家

　　陈桢玥上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师

　　参考文献：

　　1、Lipids called ceramides may be better predictors of cardiovascular problems than cholesterol. Doctors and pharma are waking up to their potential

　　https://www.science.org/content/article/straight-heart-mysterious-lipids-may-predict-cardiac-problems-better-cholesterol

　　2、Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids

　　链接：https://www.nature.com/articles/nrm2329

　　3、Aging Up-Regulates Expression of Inflammatory Mediators in Mouse Adipose Tissue

　　https://journals.aai.org/jimmunol/article/179/7/4829/38003/Aging-Up-Regulates-Expression-of-Inflammatory

　　4、Translational aspects of sphingolipid metabolism

　　https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00107-4