HPV治疗性疫苗就要来了，“九价疫苗”还用抢吗？_风闻

　　有乐观人士称，癌症研究将迎来“青霉素时刻”，未来治疗癌症将如同用抗生素治疗细菌感染一样简单。

　　**撰文 |**黄思宇

　　3月1日，美国生物科技公司Inovio宣布，其自主研发的全球首个针对HPV感染相关宫颈癌前病变的治疗性疫苗VGX-3100三期临床试验结果积极。若未来成功上市，VGX-3100有望成为全球首个治疗宫颈HPV感染和癌前病变的药物。

　　在宫颈癌与人乳头瘤病毒（HPV）的高度相关性被证实后，通过接种预防性疫苗，HPV感染导致的宫颈癌的患病率已有所降低。但世卫组织数据显示，2020年，全球仍新增60.4万名宫颈癌患者，约34万名女性死于该疾病。

　　以VGX-3100为代表的HPV治疗性疫苗能否帮助人类消除宫颈癌？随着它的临近，我们还需要抢“九价疫苗”吗？

　　VGX-3100如何发挥作用？

　　疫苗动态网站precision vaccination信息显示，VGX-3100是一种研究性免疫治疗疫苗，含有靶向HPV-16/HPV-18的E6和E7 蛋白的DNA质粒。进入人体后，VGX-3100通过激活抗原特异性CD8+ T细胞清除持续性HPV-16/HPV-18感染，从而使宫颈癌前病变消退。

　　2021年3月，Inovio公布VGX-3100第一个三期临床试验（REVEAL1）结果，宣布达到主要和次要终点。在这项评估VGX-3100用于治疗HPV感染相关宫颈高级鳞状上皮内病变（HSIL）的临床试验中，131名受试者构成的治疗组中有23.7%对治疗产生应答，而62人构成的安慰剂组治疗应答率为11.3%，具有统计学意义。

　　而日前公布的REVEAL2试验以上述REVEAL1为基础，共纳入203名2级和3级宫颈鳞状上皮内瘤变（CIN）患者，134名患者构成的治疗组中有27.6%达到了主要终点（组织病理学上的消退及病毒清除），安慰剂组有8.7%达到这一终点，具有统计学意义。病毒清除率的差异更加显著，分别为37.3%和8.7%。

　　值得注意的是，VGX-3100通过Inovio研发的手持式智能设备给药，将DNA质粒通过肌肉注射或皮下注射的方式直接输送到细胞中，从而激发人体自身更强的免疫反应。

　　除了HPV感染导致的宫颈癌前病变，VGX-3100也在探索HPV感染导致的肛门癌前病变和外阴癌前病变的治疗，这两个适应症的二期临床试验都已取得积极结果。

　　能为宫颈癌治疗带来突破吗？

　　上世纪80年代，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森团队首次在宫颈癌组织中鉴定出HPV-16、HPV-18两种病毒，并最终确定它们与75%的人类宫颈癌相关。后续研究表明，HPV是诱发宫颈癌的主要病原体，接近99%的宫颈癌都与HPV感染有关。

　　这些研究成果极大促进了HPV疫苗的开发。2006年，全球首款HPV疫苗Gardasil获美国FDA批准上市，用于预防宫颈癌前病变和宫颈癌，使得宫颈癌被认为是最有希望首个被消灭的癌症。2021年发表于《柳叶刀》的一项研究显示，在英国开展HPV疫苗免费接种计划后，年轻女性宫颈癌和宫颈癌前病变的发病率显著下降，尤其是在12-13岁时接种疫苗的女性，宫颈癌和宫颈癌前病变的发病率分别降低了87%和97%。HPV疫苗免费接种计划“几乎消除了1995年9月1日以后出生的女性的宫颈癌”。

　　与此同时，宫颈癌的临床治疗手段已经较为成熟。上海市第一妇婴保健院妇科肿瘤科主任郭晓青向“医学界”介绍，现在宫颈癌的治疗很规范，早期宫颈癌治疗以物理治疗和手术切除为主，不会留下严重后遗症，晚期宫颈癌治疗则以放化疗为主，会增加免疫靶向药。

　　“宫颈癌不论是手术、放化疗还是免疫治疗都比较有效，治疗已经比较成熟了。相比于另一种妇科常见癌症卵巢癌，宫颈癌的药物并不算匮乏。”郭晓青说。

　　但郭晓青提到，HPV预防性疫苗的普及一定程度上削弱了人们对非HPV感染性宫颈癌的关注。实际上，HPV感染性宫颈癌本身就对放化疗比较敏感，患者预后较好，而非HPV感染性的宫颈微偏腺癌不仅无法通过现有疫苗预防，且对放化疗不敏感，复发率和转移率高，患者预后较差。虽然分期最低的IA期宫颈癌治愈率可以达到90%，但如果确诊时疾病分期较高或因放化疗效果差而进展到晚期宫颈癌，患者的5年生存率将降低到20%左右。

　　“腺癌占所有宫颈癌的接近20%，而且这几年发病率呈上升趋势。宫颈癌腺癌中有三分之一到二分之一是预后最差的微偏腺癌。如果要研发新药，就要针对晚期的、对放化疗耐药的宫颈癌进行研发。”郭晓青说。

　　治疗性疫苗前景如何？

　　作为免疫疗法的一种，治疗性疫苗近年来成为医学研究界的热点。

　　治疗性疫苗通过在人体内表达抗原来激活免疫系统，诱导细胞免疫和体液免疫，从而建立持久的防护效果，因此一般用于治疗病毒感染导致的疾病，目前临床上已投入使用的治疗性疫苗包括梅毒疫苗、淋病疫苗、肝炎疫苗等。

　　VGX-3100的作用机制与此类似，通过表达特异性抗原来激活CD8+细胞（免疫T细胞的一种），从而清除体内的HPV-16和HPV-18。由于宫颈癌的主要病原体已被明确为HPV，这样的作用机制并不属于突破。相比之下，近年来兴起的针对非感染性癌症的治疗性疫苗显示出了极强的突破性。

　　近日，美国哈佛大学研究者在《自然》发文《一种通过T细胞与自然杀伤细胞协同攻击靶向抵抗性肿瘤的疫苗》称，设计了一种可以针对多种肿瘤的“通用型癌症疫苗”，可以诱导T细胞和自然杀伤细胞协同攻击肿瘤的防御系统，从而摧毁癌细胞。

　　去年，治疗性癌症疫苗的研究进展更是接连涌现：2022年5月，阿姆斯特丹癌症研究中心团队在《自然》发文称，发现癌症中的波形蛋白能够帮助肿瘤细胞躲避免疫监视并促进肿瘤血管生长，并据此研发了一种治疗性癌症疫苗，在动物实验中成功治愈狗的膀胱癌和骨肉瘤；2022年10月，耶鲁大学研究团队在《肿瘤学前沿》发文称，发明了一种PHLIP-STING激动剂，成功治愈了小鼠的结直肠肿瘤，甚至让小鼠对结直肠肿瘤产生了持久的免疫力；2022年12月，美国生物科技公司莫德纳宣布，开发了一种mRNA癌症疫苗，与默沙东K药联用可将皮肤癌复发率或患者死亡率降低44%。

　　最具轰动性的消息来自德国生物科技公司BioNTech。公司创始人乌尔·萨欣和厄兹勒姆·图雷西夫妇在接受BBC采访时表示，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，mRNA癌症疫苗“或将在2030年之前投入使用”。

　　对此，有乐观人士称，癌症研究将迎来“青霉素时刻”，未来治疗癌症将如同用抗生素治疗细菌感染一样简单。

　　然而，在基础研究不断传来喜讯的同时，治疗性癌症疫苗距离临床应用还有多远？

　　“这几年国外一直在研究宫颈癌的治疗性疫苗，但都没有看到特别理想的效果。”郭晓青说。

　　2019年5月，密歇根大学在美国妇科肿瘤学会的官方期刊上发文称，研究中的治疗性HPV疫苗Tipapkinogen Sovacivec能够根除已经发生的癌前病变，二期临床试验结果积极，但其三期临床试验结果至今未公布。

　　实际上，治疗性HPV疫苗的临床试验目前已注册130多个，涵盖活载体疫苗、肽/蛋白质疫苗、核酸疫苗等类型，但目前仍未有疫苗成功上市。

　　“现有疫苗仍是预防宫颈癌最有效的手段，能避免女性感染病毒，从源头上控制宫颈癌的发生。”中国医学科学院肿瘤医院流行病学室主任赵方辉接受人民网采访时表示。

　　不仅是宫颈癌，其他癌种的治疗性疫苗距离临床应用也依然遥远。纵观以上有关癌症疫苗的研究进展，几乎全部都处于动物实验阶段，进展较快的也仍处于二期临床试验。

　　如果有一天癌症疫苗问世，其他抗癌药物和疗法是否都失去了价值？对此，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军在接受“人民日报健康客户端”采访时表示，癌症疫苗确实可以增强免疫细胞的杀伤作用，但一般要和其他治疗手段联用。

　　免疫学博士王宇歌也表示，对于进展期的大肿瘤，放疗、化疗杀伤肿瘤细胞，实际上也发挥了类似癌症疫苗的作用，而一针疫苗的注射，基本不可能将肿瘤清除。