进口五联有局限，国产疫苗可圈点_风闻
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-03-13 08:09
先说个题外话：
自从华为公司被卡脖子以来，很多中国高科技企业被纳入美帝制裁清单。美帝还搞了一个完全不讲理的长臂管辖，台湾、荷兰、日本、韩国的高端芯片和制造高端芯片的光刻机都被管得服服帖帖，没法向中国提供。
这种新闻看多了，陶医生有时忍不住瞎想：疫苗也是高科技，中国也有不少进口疫苗。会不会有一天，敌人把围剿中国的黑手伸到疫苗领域，搞断供呢？
还好，中国疫苗企业也很争气，在大多数疫苗种类上已经实现了国产化。
以前中国没有宫颈癌疫苗，现在已经有了两个国产2价疫苗，还有3价、4价、9价、11价疫苗的研发管线已经排得满满；以前中国没有肺炎结合疫苗，现在也有了两个国产13价疫苗。其他的单病疫苗，中国几乎全有，还多了两个全球唯一的戊肝疫苗和手足口疫苗（EV71病毒）。
现在，中国疫苗领域落后的只有多联疫苗了。
中国2010年才引进五联疫苗，而在此之前，五联疫苗上世纪就已经在很多发达国家使用了。目前，一些发达国家已经用上了六联疫苗。七联疫苗2011年开始就已经在波兰、加拿大、法国和德国开展临床试验了。
2014年发表的婴幼儿七联疫苗研究（疫苗名称占2/3文题）
中国国产疫苗里，目前联数最多的是2012年才上市四联疫苗，来自康泰民海。该四联疫苗为白-百-破-HiB疫苗，分别预防白喉、百日咳、破伤风和B型流感嗜血杆菌感染。
多联疫苗可以由N种单病疫苗排列组合，导致实际的多联疫苗品种之多，看了让人皱眉头。
不谈三联以下的疫苗，已上市的四联疫苗还有麻-腮-风-水痘，白-百-破-HiB，白-百-破-脊灰，白-百-破-乙肝；五联疫苗有白-百-破-HiB-乙肝，白-百-破-HiB-脊灰，白-百-破-脊灰-乙肝；六联疫苗目前只有白-百-破-HiB-乙肝-脊灰。
看出来了么？这些多联疫苗大多数以白百破疫苗为基础进行扩展。
白百破疫苗里的百日咳疫苗有5种技术路线，白喉疫苗也有两种剂型规格。两者再排列组合，导致多联疫苗细分种类之多让人望而兴叹。
这些细分种类用中文表达的话，完全看不出来，英文可以有大小写以及加前缀等方式表示，就比较直观了。
百日咳疫苗的英文首字母是P，可以分为wP和aP，分别表示全细胞疫苗和无细胞疫苗。无细胞疫苗还能进一步分为4种情况，共存化、二组分、三组分和四组分疫苗，这种细分，英文缩写也无能为力，只能看说明书。
白喉疫苗的英文首字母是D，分为D和d，前者是常规剂量的白喉疫苗，后者是减少剂量的白喉疫苗。
这么一来，中文五个汉字的白百破疫苗，用英文缩写就有4种表达：DwPT、DaPT、dwPT、daPT（破伤风疫苗是T，还好T没分大小写）。
晕了没？这还没完，要知道aP还有4种类型没能表示出来呢。实际白百破疫苗的再细分种类可以达到10种之多。
上面这些疫苗分类内容确实很枯燥烧脑，但属于理解多联疫苗的基础知识，所以我不厌其烦地解释，请大家理解，下面进入正中国用了13年的进口五联疫苗，有怎样的局限性呢？
前面说了，国际上有3种现役五联疫苗，中国引进的是白-百-破-HiB-脊灰，我要谈一下其中有争议的脊灰疫苗和百日咳疫苗。
关于脊灰疫苗
一、性价比
大家都知道，预防小儿麻痹症的脊灰疫苗，属于免疫规划疫苗，在我国免费接种。2016年之前，我国免费接种的脊灰疫苗只有口服活疫苗（OPV）。然而脊灰活疫苗有两个致命缺点：
对个人的缺点是，有1/25万的概率导致儿童终生残疾（参见：史上最糟首例：脊灰疫苗先打针再口服，还是残了！）；
公共卫生的缺点是，活疫苗病毒会在环境中变异，变成疫苗衍生病毒，其致病力与脊灰野病毒没有实质区别，已经成为全球消灭脊灰的重大障碍（参见：消灭脊灰遭重挫：循环型疫苗衍生病毒全球多地暴发）。换句话说：只要还在使用活疫苗，脊灰就无法被消灭。
于公于私，继续使用脊灰活疫苗都不是一个好主意。脊灰灭活疫苗（IPV）则完全克服了活疫苗的这两个缺点，除了略贵些，其他没毛病。
脊灰灭活疫苗作为替代活疫苗的自费疫苗，2009年起在中国使用，2015年开始实现国产化。进口五联疫苗里的脊灰疫苗，也是灭活疫苗。
2016年，我国响应世界卫生组织全球消灭脊灰的号召，启动了脊灰灭活疫苗取代活疫苗的历史进程。
脊灰疫苗共需接种4剂。全国范围2016年起执行1剂灭活疫苗+3剂活疫苗，2020年起到目前为止，执行2剂灭活疫苗+2剂活疫苗。
上海作为中国最发达和最与国际接轨的城市，2016年起步就是2剂灭活疫苗+2剂活疫苗，2020年起则4剂全部改为灭活疫苗，成为中国首个彻底消除活疫苗风险的省级行政区划。
问题来了：政府开始提供免费脊灰灭活疫苗，选择五联疫苗还划算么？
在中国免费接种脊灰活疫苗的时代，自费接种含有脊灰灭活疫苗的五联疫苗，可以避免1/25万的终生残疾风险，这种选择没有任何问题。当官方开始提供越来越多剂次的免费脊灰灭活疫苗时，自费接种五联疫苗的性价比就越来越低了。
五联疫苗目前的供货价为599元/剂，国产四联疫苗为368元/剂。如果在上海地区选择选4剂四联+4剂免费脊灰灭活，则比选择4剂五联要节省924元。在上海以外地区，选4剂四联+2剂免费脊灰灭活+2剂自费脊灰灭活（国产168元/剂，进口178元/剂），那也要比选4剂五联至少节省568元。
当然，如果不在乎省这点钱，那么五联疫苗比【国产四联+脊灰灭活】的方案少扎几针，也不错。
首个国产四联疫苗：民海生物的美联吉泰
二、效果略有区别，但不分胜负
以上只是算经济账，从疫苗本身来说，五联疫苗里的进口脊灰灭活疫苗，与政府免费提供的国产脊灰灭活疫苗，技术上各有千秋，千万不要有【进口疫苗就是好】的偏见。
五联疫苗里的灭活疫苗，使用的是脊灰野病毒；国产灭活疫苗使用的是脊灰疫苗病毒。虽然都是脊灰病毒，但两者在基因上已经有比较大的区别，导致其疫苗的免疫效果侧重也不同。
总的来说，野病毒灭活疫苗免疫效果针对野病毒更好些，疫苗病毒灭活疫苗针对疫苗衍生病毒可能更好些。
问题在于，现在世界上作乱的脊灰病毒，到底是野病毒厉害，还是疫苗衍生病毒厉害呢？看权威统计。
全球消灭脊灰行动网站GEPI
根据世界卫生组织建立的全球消灭脊灰行动网站：2022年全球Ⅰ型野病毒事件只有58起；但Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的疫苗衍生病毒事件分别有244起、941起和38起，总数为1223起。
野病毒58起 Vs 疫苗衍生病毒1223起，疫苗衍生病毒的威胁比野病毒高了两个数量级，所以基于疫苗病毒的国产灭活疫苗更有用武之地，不是么？
不是说进口脊灰灭活疫苗就搞不定疫苗衍生病毒，而是国产灭活疫苗在目前这种疫苗衍生病毒横行的情况下，让人更放心些。
在目前的复杂国际形势下，支持更便宜、效果还更让人放心的【国产四联+国产脊灰灭活】不好么？
百日咳疫苗
说完脊灰疫苗，再啃百日咳疫苗。
嗯，聊百日咳疫苗要啃，因为它比脊灰疫苗复杂多了。陶医生啃了世界卫生组织的立场文件、《疫苗学》里的相关章节以及多篇百日咳疫苗使用和研发的综述，把最精炼的总结告诉大家，请大家聚精会神哈：
1. 基础研究的局限性
百日咳疫苗的免疫机制还未完全搞明白，只考虑疫苗产生的抗体而不考虑细胞免疫是片面的，目前的百日咳疫苗和接种程序都有待完善。这是大背景，后面两点都是对这种局限性的具体解释。
2. 全细胞疫苗替代无细胞疫苗不是好主意
百日咳疫苗分为全细胞疫苗和无细胞疫苗。截止2022年，全球194个世界卫生组织成员国里，65个完全使用无细胞疫苗（主要是发达国家，还包括中国），117个完全使用全细胞疫苗，12个两种疫苗混合使用。
全细胞疫苗虽然不良反应大，但现已证实其保护效果优于无细胞疫苗，原因可能是全细胞疫苗成分更多，且可以刺激细胞免疫应答。
历史上很多国家为了安全性而用无细胞疫苗替代全细胞疫苗（包括中国），但代价是人群的百日咳免疫力下降，疫情反弹风险增加，不得不增加疫苗接种剂次来加强免疫。更不利的消息是，后来的研究发现所谓全细胞疫苗的罕见严重不良反应，并没有被证实。
在发现上述问题后，世界卫生组织叫停了这种替代，但已经完成替代的国家也不可能再用回全细胞疫苗了。
3. 无细胞疫苗类型多，但优劣无定论
无细胞疫苗是指不含百日咳细菌全菌体的疫苗，安全性是高了，但除了菌体外，到底哪些成分能激发最佳的百日咳保护效果呢？竟然还没有完全搞清楚。
于是，无细胞疫苗又分成了两派，一派叫共纯化疫苗，一派叫组分疫苗。共纯化派暂且不表，组分派又分为二组分派，三组分派和四组分派。
所谓组分，包括百日咳毒素（PT），丝状血凝素（FHA），粘附素（PRN），菌毛蛋白（FIM，还可进一步细分为FIM2和FIM3）。二组分派是百日咳毒素+粘附素，三组分派是二组分+丝状血凝素，四组分派是三组分+菌毛蛋白（有时也被称为五组分疫苗，那是把2种菌毛蛋白算2个组分）。
小小的百日咳杆菌非常复杂
这些组分里，公认百日咳毒素最重要，但其抗体却并不总是与保护效果呈现良好对应关系；其他三种成分多多少少都有点保护效果，然而涵盖所有组分的四组分疫苗并未呈现出碾压性的优势。所以，目前二、三、四组分疫苗在市场上混战，不分胜负。在使用组分疫苗多年的一些发达国家，已经确认出现百日咳疫情复燃。
共纯化疫苗里的主要成分是百日咳毒素和丝状血凝素，粘附素和菌毛蛋白也可能会有一点。还有另一种组分叫凝集原，组分疫苗里没有，全细胞疫苗里有。
从技术上来说，组分疫苗的各成分明确，且精确定量，在可理解性上优于共纯化疫苗。共纯化疫苗的成分不能精确定量，各种成分都有，有点混沌，但其中凝集原被确认是全细胞疫苗的有效成分之一，而全细胞疫苗已被世界卫生组织确认保护效果优于无细胞疫苗。
目前为止，仍然无法确定哪一种无细胞疫苗能够提供最高或最持久的保护，这个结论非常重要。也就是说：目前并没有证据表明组分疫苗优于或不如共纯化疫苗，也没有共识认为组分越多保护效果就越好。
在了解到上述背景知识后，我们再来看中国的百日咳疫苗现状。
首先，中国于2007年扩大国家免疫规划，使用无细胞疫苗替代了全细胞疫苗。现在看来，这个决定不是好主意，虽然提高了安全系数，但肯定降低了保护效果。
实际上，百日咳复燃已经在中国发生。这可能有两个原因，第一是无细胞疫苗替代全细胞疫苗，第二是监测敏感性提高了。
下图可以看到，中国的百日咳疫情在缓慢提升，但和发达国家相比仍然很低，这很可能只是因为我们的监测系统敏感性还不够，而不是运气好发病率低。
2001-2019年中、美、日、印百日咳报告发病率
其次，现在中国可用的百日咳疫苗只有无细胞疫苗，国产的只有共纯化疫苗（白百破疫苗或四联疫苗），进口的只有五联疫苗里的二组分疫苗。
目前没有看到五联疫苗与国产疫苗的百日咳免疫/保护效果的比较研究，也就是说没有进口疫苗优于国产疫苗的证据，或者说没有二组分疫苗与共纯化疫苗孰优孰劣的证据。
从百日咳全细胞疫苗到无细胞疫苗，业界曾经都以为两者保护效果相当，但后者安全性会更好，所以都积极用无细胞疫苗替换全细胞疫苗，结果却发现无细胞疫苗的保护效果不如全细胞疫苗。
从理论上来说，成分与剂量清晰的组分疫苗也应该优于混沌的共纯化疫苗，但从中国与全球的疫苗使用情况与百日咳流行病学分析来看，还缺乏这样的证据。
根据下面这个美国疾控中心2023年2月的疫苗采购清单，美国目前共有七款百日咳疫苗，三联、四联和五联各两款，六联一款。可以看到，美国的百日咳疫苗全部为组分疫苗，史克的疫苗为三组分，巴斯德和默克的疫苗为四组分。
有意思的是，巴斯德供美国的五联疫苗Pentacel为四组分版本，但供中国的五联疫苗Pentaxim（中文商品名：潘太欣）为二组分版本。Pentacel供美国私立机构的价格为768元，潘太欣供中国自费疫苗市场的价格为599元。
这倒也不意外，毕竟四组分的成本更高。很可能当年公司很纠结，供中国市场到底是二组分还是四组分，考虑到中国的经济发展水平以及对疫苗的要求不高，最终供的二组分版本。
陶医生当年知道五联疫苗还有四组分版本没有供中国时，颇有点“中国人难道不配用好货”的不爽，但现在释然了：毕竟没有证据表明四组分更好，那就选便宜的吧。
再次，中国百日咳疫苗的起始接种月龄比国际主流晚1个月。
在世界卫生组织的194个成员国中，90%的国家百日咳疫苗起始接种年龄为1.5月龄或2月龄，中国则是3月龄。由于婴幼儿是百日咳的高风险人群，所以尽早接种百日咳疫苗非常重要。
目前，所有国产白百破疫苗（包括四联疫苗）全都只能3月龄起接种。进口的五联疫苗却可以2月龄、也可以3月龄起接种，2010年退市的史克公司白百破疫苗也可以2月龄起接种。
史克公司的白百破疫苗英芬立适
似乎存在这样一道自我枷锁：国产白百破疫苗或基于其的多联疫苗，只能3月龄起接种，进口的类似疫苗却能够从2月龄起接种。这道枷锁很可能来自我国几十年没变的儿童免费疫苗接种程序：白百破疫苗3月龄起接种。
实际上，儿童免费疫苗接种程序不应该成为新疫苗从2月龄起开始临床试验的阻碍，也不应该成为老疫苗再研究提前到2月龄接种的绊脚石。如果不允许国产白百破疫苗从2月龄起研究，那么为何就批准进口疫苗这样做呢？这是国产白百破疫苗急需解决的一个困惑。
从尽早保护儿童的角度，五联疫苗2月龄起接种是有优势的。可以2月龄安排接种五联，之后的3月龄、4月龄以及18月龄，改用【四联+脊灰】的方案完全没有问题
本文已经足够长，该结束了，轻松总结：
1. 从省钱的角度，在脊灰疫苗逐步免费的趋势下，选择【四联疫苗+脊灰疫苗】的方案性价比更高；
2. 从效果和安全性的角度，五联疫苗里的脊灰疫苗和百日咳疫苗，并没有比国产疫苗效果更好或更安全的证据，我们应该多支持国产疫苗；
国产四联苗是五联苗、六联苗的基础
3. 从及时保护的角度，宝宝2月龄接种五联疫苗，之后改为接种【四联疫苗+脊灰疫苗】是个好主意，世界卫生组织允许更换疫苗；
4. 如何提高百日咳的预防效果，组分疫苗和共纯化疫苗还需要更多比较研究，中国也应该有自己的组分疫苗，还要将起始接种年龄提前至1.5或2月龄；
5. 我国终将实现脊灰灭活疫苗全部4剂都免费，且将来全球消灭脊灰后几乎不再需要接种脊灰疫苗，所以国产五联疫苗的发展方向，我建议是在现在四联的基础上，去联合乙肝疫苗而不是脊灰灭活疫苗。