药物研发中的新技术和新方法概览_风闻

随着分子生物学、结构生物学的快速发展，小分子药物发现进入基于靶点的药物设计时代。科研人员能够基于某个靶点进行高通量筛选，在计算机的辅助下进行合理优化，使得药物的研发变得清晰明了。而高通量筛选、虚拟筛选、基于结构的药物设计以及基于片段的药物设计逐渐成为小分子药物研发的常见技术，这些技术取得了很大的成功，至今仍然在不断丰富和发展中。药物研发领域也出现诸多新技术和新方法，比如人工智能（Artificial Intelligence，AI）技术、DNA编码化合物库（DNA Encoded Compound Library，DEL）技术、基因编辑技术（gene editing，GE）、靶向蛋白质降解(Targeted protein degradation，TPD)技术等， 这些新技术和新方法的出现和发展，为新药研发带来了新的技术手段，赋能药物靶点发现、化合物筛选等环节，可大大提升新药研发的效率，为降本增效提供可能。AI用于药物发现是基于计算机辅助药物设计，然后结合化学信息、生物信息中的大量数据建立优质的机器学习模型，在靶点筛选、分子结构/化学空间分析、配体-受体相互作用模拟、药物三维定量构效关系分析等过程中指导先导化合物的发现和优化。AI的发展可以帮助提取这些大型生物医学数据集中存在的有用特征、模式和结构。在确定和验证了合适的靶点之后，下一步是寻找合适的药物或类药物分子，这些分子可以与靶点相互作用并引起所需的反应。在大数据时代，通过支配海量的大型化学数据库，协助寻找针对特定靶点的完美药物。DEL技术成为了当前药物研发的新兴技术平台。现代的DNA编码化合物库通常在液相中构建，主要流程为将预先设计好的寡聚核苷酸序列作为标签，对化学分子基元进行编码，利用组合化学的原理进行DNA编码化合物库的构建。人们可以利用DNA编码化合物库，针对微量的疾病靶标进行基于亲和力的筛选，真正实现高通量、快速、高效的小分子-蛋白质相互作用鉴定与识别。完成筛选流程后，DNA条形码发挥其编码的功能，通过测序技术可对得到的化合物信息进行解码。基因编辑技术在小分子药物研发中应用广泛，涵盖小分子药物研发全流程。从候选分子筛选、药理学研究、毒理研究到转化医学都可借助基因编辑。基因编辑技术可以从基因组水平编辑目的基因，可高度模拟疾病机制和进展状态，极大简化了建模流程、缩短建模周期。基因编辑技术可进行染色体重排，为血液瘤提供疾病模型。而且利用基因编辑技术可发现全新药物作用靶点，丰富小分子药物产品管线。TPD凭借其靶标蛋白限制小、特异性高以及作用时间快等多种优势，将在药物研发领域开创新的纪元。首先TPD作用靶点丰富，不依赖于传统小分子抑制剂“占有驱动”的作用方式，而是采用“事件驱动”方式，使其作为靶点的蛋白限制更少。其次TPD对高亲和力配体结合的依赖性降低，同时，靶向降解是一个催化过程，作用速度更快，TPD通常会在几分钟到几小时内快速耗尽目标蛋白，单个降解剂可以降解多个目的蛋白，更容易发现具有低纳摩尔效力的候选药物。而且特异性更高，致病变体蛋白与正常蛋白在空间结构存在差异，TPD药物可以基于此结构差异，在不影响正常蛋白功能的前提下，选择性结合并引起某种致病变体蛋白的降解。最重要的是，TPD可以募集靶点参与多个蛋白降解过程，从而降低耐药性的产生PONY谱尼生物医药拥有上海和北京两大生物医药基地以及湖北原料药厂生产基地，是集药物设计、药物合成、工艺开发、药物生产、药物活性筛选、制剂研究、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价以及新药注册为一体的综合技术平台，具备CMA、CNAS资质，按照GMP、GLP执行，并得到了国内和国际药品管理部门的认可。实验室的核心研发人员均为拥有多年国际大型药企、CDMO研发经验的海归博士和国内药物领域资深专业人士。