技术手段能消灭新冠灾难吗？_风闻

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2023-01-07

文 | 北方朔风

随着全世界唯一坚持清零的中国的破防，以及包括世界范围内来势汹汹的新变种等疫情的变化，很多人终于清楚意识到单纯的“放开”和“群体免疫”并不会让新冠消失，所以都开始希望某种或者是某些技术可以解决所有的疫情问题，让世界回到之前的样子，不得不说，这个想法有些理想化了，但是在目前的处境下也情有可原。起码在未来三五年内，想让世界恢复到2020年之前并不太现实。不过从目前各方面的进展来看，确实有些技术可以明显减弱新冠的影响，让人类社会目前的持续失血程度降低，维持起码的运转秩序，它们确实值得我们讨论一下，对这些技术进行一些展望。

疫苗

首先要讨论的，依然还是疫苗技术，疫苗技术确实改变了人类与传染病对抗的方式，在可见的未来，疫苗技术的迭代，依然是对抗新冠的重要因素。现在阶段的新冠疫苗，还是很不成熟的版本，对变异毒株的效果很不理想，粘膜免疫的效果似乎也不稳定，免疫力的持久性也不乐观，这些都是关键的优化方向。

应该说关注最多的，是关于疫苗抗突变的研究，这方面的内容笔者之前也讨论过一些。为了对抗现在和未来可能的突变，人们选择了各种方法，有的更换成现在流行毒株的抗原，比如说现在的各种多价疫苗，都是这方面的思路，这也可能是未来一段时间比较可能的思路，像是辉瑞和莫德纳的二价疫苗，国内获批的也有神州细胞的二价疫苗，在研的就更多了。但是这种思路，对于突变的足够快的新毒株来说能否奏效，是个很严肃的挑战，总归这种思路比起原版的疫苗还是有一些优势的。

还有一个努力方向在于佐剂的更换，人类在许多疾病之中的研究经验证明，更有效的佐剂可以提高抗体的滴度和广度，这点经过验证，对于新冠也是通用的，同时因为新冠疫情的影响，一些全新设计的佐剂也投入了研发之中，不过佐剂的升级，主要的受益者是各种重组蛋白疫苗，其他路线的疫苗，与新佐剂并不搭配，这也算是个不小的问题。

不过有一个思路倒是对于大多数疫苗通用的，那就是对于抗原进行修饰编辑，来提高抗体产生的滴度和广度，这个思路对于mrna，重组蛋白或者是病毒载体疫苗都是通用的。天然的抗原往往并不是最利于产生抗体的抗原，经过修饰，或是多种不同毒株抗原的拼接嵌合，可以诱导出来更强的免疫力。

现在在研的大多数新一代新冠疫苗，几乎或多或少都使用了这方面的优化，比如说智飞生物的第二代疫苗zf2202和蓝鹊生物的rq3013，一个是蛋白疫苗，一个是mrna疫苗，但是都使用了嵌合抗原优化疫苗的抗原性。通过这方面的优化，可以把抗体滴度提高数倍到数十倍。

此外还有一些相对特殊的抗原设计，可以说是别出心裁。新冠的突变毒株突变点位主要发生在进化压力比较大的区域，还有些区域保守程度很高，但是问题在于，这些区域抗原性很低，用作抗原难以诱导出来有中和能力的抗体，实际上这也可能是这些区域突变率极低的原因。

**如果天然的不行，那么人工优化的是否有一定潜力呢？**这方面的研究的一个例子就是我国几个研究组共同设计出来的hr121，研究者选择了新冠s2蛋白上的hr1和hr2区域，这些区域在新冠病毒融入细胞之中扮演着关键的角色，但是这些结构天然之中抗原性极低，研究者通过组合设计，设计出了多聚体hr121，在动物实验里边诱导了较好的免疫力，这个设计思路一定程度可以说是受到了hiv研究的影响。虽然这只是动物实验，但是这方面的研究，也足以给新冠疫苗的研究增加一些角度。

纳米颗粒疫苗也是较为热门的方向**，**让抗原以更类似天然病毒的结构展现给免疫系统，同时这个系统还具备一次展示多种抗原的潜力，可以大幅度提高广谱程度，像是hpv疫苗，就设计的类似天然病毒的几何结构，不要小看这个空间几何结构的影响，有研究者就认为，mrna疫苗虽然优秀，但是持久性不足的主要原因之一，就是因为mrna疫苗的蛋白表达在人体细胞的表面，人体细胞表面积远大于病毒，空间结构影响造成了一些影响。

像是之前美国陆军的铁蛋白疫苗项目，还有加州理工的马赛克疫苗项目，还有最近较为火热的斯坦福的铁蛋白疫苗项目，都展现了很是广谱的免疫力，有着较广的潜力，同时也有些研究暗示，类似的空间结构，也可以用在优化吸入疫苗的方面。不过走这方面技术路线的疫苗成熟度往往较低，投入市场可能还需要较长的时间。

斯坦福铁蛋白疫苗结构图

针对细胞免疫设计的疫苗也是一个方向。经常有细胞免疫防重症，体液免疫防症状，这个说法虽然片面了一点，但是也有一定道理。细胞免疫识别抗原的机理和体液免疫之中中和抗体的识别机理是不一样的，细胞免疫更像是从一个个片段去识别，所以目前的病毒突变，对细胞免疫影响很小。

也有研究者通过新冠的蛋白结构，和人的HLA库，设计出来了多个短肽构成的疫苗，这些疫苗在动物实验之中产生了有趣的结果，这些疫苗几乎不产生抗体，但是可以诱导新冠相关的细胞免疫，对新冠重症产生防御作用，这方面的设计理念很大程度受到了肿瘤疫苗的研究影响。

针对细胞免疫设计的疫苗，在对抗变异之中，有着很大的优势，虽然它未必擅长预防一般症状，但是有研究者表示，从理论上来说，细胞增强的疫苗，很可能在预防和治疗新冠后遗症上面，有不小的价值，如果确实如此，这倒是一件好事情。

粘膜疫苗也是热点之一，国内目前批准的两个都是病毒载体疫苗，国内外关于粘膜疫苗的研究，包括病毒载体，重组蛋白，mrna甚至还有减毒疫苗，可以说是百花齐放，笔者也相信，这方面的技术进展十分重要。

但是笔者的观点是一贯的，如果要关注粘膜疫苗相关的进展，与其说关注某个疫苗是否批准，**不如关心科学界有没有开发出一种具有普适性的粘膜免疫检测手段，这是才是目前粘膜疫苗开发的最大的挑战，**缺乏一个标准，去确定粘膜疫苗的免疫力强度，无法量化给研究带来了极大的难度，而在动物实验之中用的某些研究方法，有创性太大，不适合在人体实验之中普及。应该说，这是个需要解决的复杂问题。

鼻喷抑制剂类药物

疫苗之外，最近比较火热的一个技术，是鼻喷的抗体和多肽，一些早期研究证明，这对于预防和治疗新冠有着不小的价值。其实这并不奇怪，**从机理上来说，治疗很多疾病的最佳给药方式，并不是口服或者是注射，无论是治疗还是预防新冠，鼻腔给药需要的剂量，都明显低于口服或者是注射，**应该说，这代表了呼吸道疾病防治的一个新方向。不过就最近火热的这些项目来看，实际上技术路线有很多条，在这里不妨简单列举一下。

**首先是单抗路线，**这个路线的代表包括国药的f61，这个是直接拿注射单抗项目，改出来的鼻喷项目；还有就是曹云龙组的sa55/58，这是从非典愈后患者接种疫苗后体液提取出来的抗体。应该说这个是最为热门的方向之一，毕竟单抗的预防治疗作用都是已经被普遍证明了的。

**然后是多肽路线，**这个路线的代表包括翰宇的hy3000，悦康的ykyy017，这两个采取的技术路线是很类似的，两个都是膜融合抑制剂，膜融合抑制剂在治疗hiv的过程之中有不错的表现，对新冠实验室阶段也证明了价值，但是针对人体的真实环境来说，具有挑战；代表是华耀安健的hh120，这个是针对ace2受体做文章，从新冠出现以来，这方面的研究一直不少，不过真正投入实用的，目前也没有几个，同样存在着很多不确定性。

**还有纳米抗体路线，**纳米抗体是从羊驼体内提取的抗体，比起人类体内的抗体，它的分子量更小一些，生产上也有一些优势。同时，纳米抗体的体外使用，也是一直研究的一个方向，比如说之前就有研究者想利用纳米抗体制造抗菌洗发水来治疗头皮屑问题。它的某些特性在吸入使用之中说不定很有优势，

不过目前批准的纳米抗体药物不算很多，针对新冠的各种抗体，也都是人源的，纳米抗体的使用，也存在着相当的变数。

此外，还有些非典型的思路，比如说某些表面活性物质。某些物品上面会设计一些涂层，这些涂层通过一些分子效应，可以减少各种病原体的附着和复制。而有些涂层分子是惰性且可分解的，与人体不太产生反应，也有些实验想利用吸入这些东西，来减少新冠感染的概率，不过这方面的研究，目前仍然处于较为初级的阶段。

如果不出意外的话，今年国内应该会有这方面的产品获批，具体什么样的技术路线有优势，笔者也不敢妄言，**但是还是希望，大家选择经过临床试验的产品。**比如说最近某公司的“液体口罩”，就跳过了临床试验，虽然通过翻阅该公司的页面，笔者大概能猜到，这很可能是他们一款正经走医药流程的产品，绕了个空子提前上市，不是纯粹的智商税，但是笔者还是希望有数据支持。这样才能更好的指导人民群众的使用。

小分子药物

接下来就是小分子的药物，辉瑞的药物被吹到了天上去，**但是根据真实世界研究，在60岁以下人群之中，很难看出来它的效果，它的适用范围远远没有某些人宣传的那么广。**不过总的来说，新冠针对小分子药物的变异，显然没有针对各种抗体那么明显，在很长一段时间的未来里边，小分子药物依然是治疗新冠的关键之一。

目前针对新冠的抗病毒药物，主要有两类，一类是核苷类的，比如说瑞德西韦；一类是3cl酶抑制剂，代表就是辉瑞的某款药物。这两类药物都有不小的价值，同时，两类药物也各自有着很大的开发优化空间。而考虑到未来可能出现的突变，可能两类药物也是不足以解决现在的问题的，至于选择什么样的路线最有优势，笔者才疏学浅，就不做预言了。

不过针对小分子药物的优化，笔者倒是可以借鉴其他疾病的经验，提出一些建议。在去年上半年的时候，辉瑞神药针对暴露后预防新冠的实验失败了，这个失败的主要原因很有可能是因为小分子药物代谢周期很短，难以实现有效的覆盖，相比之下，经过专门优化的单抗，可以保持几个月的保护力。

不过在针对乙肝和艾滋病的治疗之中，有些原来代谢时间很短的药物，通过优化可以实现较长时间的高浓度，比如说乙肝治疗中，聚乙二醇干扰素可以一周使用一次，而针对hiv优化的小分子抗病毒药物卡博特韦，一针可以管用一个月，可以用于预防和治疗。类似的思路针对新冠也是有可能的，长时间保持有效血浓度，可以用来预防新冠，而新冠后遗症中，有一部分可能是因为残留病毒长期存在，所以说不定也可以用来治疗部分新冠后遗症。

此外，既然单抗可以鼻喷，那么小分子药物也没有理由不可以鼻喷，这说不定对于新冠的预防和治疗都有一定的帮助，而且部分核苷类抗病毒药物的副作用是不小的，局部使用的话，用量更低，理论上可以明显降低副作用，应该说，这是个有一定前途的开发方向，最起码针对新冠这种疾病，是很有潜在价值的。

防护措施

除了药物之外，防护措施的优化空间也是很大的，最近一些朋友使用了全包式的防毒面具，而有些朋友在工作场合使用n95时候，感觉到呼吸不畅。高标准的防护措施无疑会带来一些不便，但是这不代表这些措施没有优化空间，比如说美国BARDR（类似DARPA的技术机构，但是专攻生物领域）就搞了个竞赛，让参赛者设计更适合一般生活场景的口罩，这个思路是值得借鉴的，现在的很多防护设备，都并不是为了日常而设计的，虽然为了达到防护力，不可能完全对于生活没有影响，但是降低影响的设计，理论上还是可以存在的。