Verve Therapeutics试验：Crispr为一次性胆固醇药物提供希望 - 彭博社

未来人们可能会用一次性降胆固醇的治疗来交换每日服用的药丸。

摄影师：保罗·J·理查兹/AFP/Getty Images

来自Verve Therapeutics的实验药物的人类临床试验的第一批数据表明，利用基因编辑永久降低胆固醇的实验药物的可行性。这打开了一扇通往一个曾经梦幻般的未来的大门，人们可以用一次性治疗来替代每日降脂药片。

Verve-101的数据也很重要，尽管初步，它验证了一种名为“碱基编辑”的新型Crispr技术可以在至少肝细胞中对基因缺陷进行安全和永久的修复。对心脏病专家来说，早期结果让人对这项技术有望有助于减少心脏病，这是美国主要死因的希望。

到目前为止，参加试验的10人患有一种称为杂合性家族性高胆固醇血症的遗传性高胆固醇，这使他们容易患上冠心病和年轻时心脏病发作。Verve的药物通过关闭在肝脏中产生的调节LDL或“坏”胆固醇水平的蛋白质PCSK9来发挥作用。

这些首次数据需要开始回答三个关键问题：Verve-101能否降低足够的坏胆固醇以与现有治疗竞争？效果是否永久？是否存在任何令人担忧的安全信号？

在第一个观点上，答案是暂时的肯定。尽管测试的两个低剂量未能充分降低胆固醇，但两个最高剂量接近或超过了分析师认为对证明药物可行性至关重要的50%降低阈值。

效果的持久性仍有待确定，但初步迹象是令人充满希望的：在接受最高剂量治疗的一个患者中，胆固醇降低在治疗后六个月与一个月后一样强效。

六个月对于针对肝脏的药物非常重要，因为大部分PCSK9蛋白，即药物抑制的蛋白，是在肝脏中产生的。在这段时间内，所有称为肝细胞的肝细胞会再生，这意味着如果编辑未传递，胆固醇水平将会反弹。

到目前为止，Verve已经表明Verve-101可以在猴子身上将胆固醇保持在一个半年多的时间内保持在一个稳定的低水平，Verve的联合创始人兼首席执行官Sekar Kathiresan说。如果它能够在人类身上展示18个月到两年之间的抑制，人们“将会相当确信这将是持久的，”他说。

最后一个重要问题，关于药物的安全性，仍然是最不确定的。在试验期间有两名患者发生心血管事件的消息导致Verve的股价在周一下跌了多达44%。

大多数投资者的担忧集中在一名患者在接受药物后的第二天死于心脏病发作。但也有一些需要考虑的背景。因为食品药品监督管理局对这些首次基因编辑研究采取极端谨慎的态度，最初的测试是在没有其他治疗选择的最病重的患者中进行的。该机构已经承认，这种策略一开始将使安全性的解释变得困难，因为患有如此晚期疾病的人可能会出现不良事件，而不管治疗如何。

看起来这就是Verve试验中发生的事情。卡蒂雷萨说，死亡的患者没有告诉临床医生他在输液前几天一直有胸痛，这种情况本应使他不符合试验条件。后来医生进行了一项染料测试来检查他的心脏，他们发现所有三条主要动脉以及左主动脉都被堵塞了。监督该试验的安全委员会同意死亡是由于他患有的潜在疾病而非治疗导致的，但由于与给药的接近，他们不得不将其标记为与药物相关，卡蒂雷萨说。

安全委员会也没有建议暂停试验。更有意义的是，美国食品药品监督管理局（FDA），此前比其他全球监管机构更为谨慎，随后允许了Verve-101的人体试验在美国开始。

Verve正在逐渐增加研究对象，以尝试了解更大规模、预计于2025年开始的第二阶段试验的理想剂量。但他们也将开始在患有严重但病情较轻的人群中测试这种药物，这可能会更好地揭示该药物的真实安全性。

心脏病专家对这种药物持谨慎的热情态度。每个人都承认有必要牢牢掌握安全性——而这种一次性治疗的最终成本，肯定会远高于廉价的日常他汀类药物的价格，这将决定谁能够获得这种治疗。

但能够在人们的心脏被多年高胆固醇损害之前为他们提供终身的解决方案的想法令人心动。西北大学预防医学系主任唐纳德·劳埃德-琼斯在美国心脏协会年会上告诉记者，“梦想”是能够为患有家族性高胆固醇血症的20岁人群提供这种治疗，这些人如果不服用每日他汀类药物，就有在30多岁时发生心脏病发作的风险。

随着每一份新的数据，医学正谨慎地朝着那个未来迈进 — 幸运的话，这种治疗方法可以安全地用于那些没有高遗传风险但仍然努力控制不良胆固醇的数百万人。理想情况下，这也将促使FDA更快地批准使用这种形式的Crispr的其他药物进行人体研究。

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