Crispr镰状细胞治疗面临最后障碍：FDA批准 - 彭博社

插图：Nico H. Brausch for Bloomberg Businessweek经过千百年来的努力，科学家们已经研制出了成功治疗成千上万种疾病的药物，但彻底消除罕见且致命的疾病仍然是一个圣杯。像镰状细胞病这样的遗传疾病的治疗只提供了暂时的缓解，患者仍然生活在疾病和痛苦中。基因编辑技术 Crispr，其研究人员获得了2020年诺贝尔化学奖，可能会改变这一现状。人们对它的潜力寄予厚望，不仅可以治疗这类疾病，还可以通过改变一个人的基因密码来治愈它们。

现在，首次有一种利用Crispr技术的疗法即将进入市场。只要它能克服最后一个障碍：监管机构。

美国食品药品监督管理局正在考虑一种Crispr治疗方案，可以为患有血液疾病的人提供一种治愈方法镰状细胞病，这种疾病影响着大约10万名美国人，其中大多数是黑人。在十月底， FDA工作人员提出了一些担忧，关于两家寻求该疗法批准的公司提交的一些安全数据，这种疗法被称为exa-cel。FDA的一组医学顾问本周召开会议，就这种治疗方案提出问题。到十二月初，监管机构将决定是否批准。

这是对一项技术的重大考验，自十多年前发现以来，人们一直期待它能带来医学领域的革命。Crispr的创新在于能够比以往更轻松、更精确地剪切和粘贴DNA——例如，为了解决导致镰状细胞病的基因密码中的单个字母突变。Crispr不是治疗疾病，而是基本上重写导致疾病的代码。但监管机构对此持谨慎态度，担心对身体指令手册进行永久性更改的风险。倡导者还表示，他们担心一次性的镰状细胞病治疗（预计至少需要100万美元）对许多患者来说将会太昂贵。

两家公司，Vertex Pharmaceuticals Inc.和Crispr Therapeutics AG，正在寻求批准编辑患有镰状细胞病的人的基因，使其产生一种不同形式的血红蛋白，这种分子负责将氧气输送到全身各处。镰状细胞病是由构成一个人DNA的30亿个字母中的一个发生突变引起的。这种突变导致红细胞呈新月形而不是圆形，使得必要的氧气更难到达组织和器官。这些公司希望提取血干细胞并在实验室中编辑它们，然后将其返回患者体内。

到目前为止，结果令人鼓舞。这些公司进行的临床试验发现，超过90%的镰状细胞病患者至少在12个月内没有疼痛危机。亨利·T·格里利，斯坦福大学的法学教授，撰写了一本关于Crispr科学和伦理的书，称该研究结果“巨大”。

但研究人员仅研究了接受Crispr治疗的患者几年，没有人知道他们在一生中会发生什么。“这将是基因组编辑的任何临床应用的一个持续问题：长期效果是什么，它们是否真的可预测？”加州大学伯克利分校的生物化学家、创新基因组研究所创始人Jennifer Doudna说。“如果可以预测，那对未来开发其他疾病的途径是有好处的。”

Doudna摄影师：Maja Hitij/Getty Images还有其他潜在的安全问题。Crispr比以前的基因编辑技术更精确，但并非完美。可能会错误编辑到错误的基因。研究人员开始研究其在血液疾病中的应用部分原因是因为它风险较低。他们可以取出血干细胞并在实验室中编辑它们“体外”，或者在体外确保它们命中目标后再将其返回。但要使Crispr发挥其全部潜力并治愈影响大脑、心脏、肺部和其他器官的其他疾病，研究人员将需要安全地在体内“体内”编辑基因，通过注射或药丸。

“你不能把肺部取出体外进行编辑然后再放回去，”Greely说。“那将更加棘手。”

2012年，Doudna和她的研究伙伴Emmanuelle Charpentier发表了关于Crispr的研究，八年后他们因此获得了诺贝尔化学奖。两人都开始创办生物技术公司，旨在使用Crispr治疗不同的疾病。Charpentier共同创办了Crispr Therapeutics，这是申请FDA批准的两家公司之一。这两位研究人员是一个团队的一部分，他们与另一组研究人员展开了一场法律战，其中包括另一位Crispr先驱Feng Zhang，争夺基因编辑技术的潜在利润专利。Zhang还共同创办了基因编辑公司，包括Editas Medicine和Beam Therapeutics。

查尔彭蒂埃摄影师：华盛顿邮报/盖蒂图片社的尼克·奥托如今，公司只寻求进行所谓的体细胞基因治疗——编辑影响活人但不影响可能传递变化给后代的卵子或精子的细胞。改变影响后代的DNA的想法，称为生殖细胞系编辑，引发了道德和伦理问题，因为这可能导致人们不仅治愈疾病，还使他们的后代变得更聪明、更高或更快。2018年，一名中国科学家在揭示他使用该技术编辑了成为双胞胎女孩的人类胚胎后受到广泛谴责。

几十年来，镰状细胞病没有得到像囊性纤维化这样主要影响白人的疾病那样多的关注或资金，这在很大程度上是因为医学界历来忽视了黑人。最近，生物技术公司已开始开发新的治疗方法来治疗这种血液疾病。但目前，唯一批准的治疗方法是来自配型兄弟姐妹的骨髓移植，这很难找到。

在参加临床试验之前，38岁的吉米·奥拉盖尔说他患有镰状细胞病的生活“相当黯淡”。他总是感到疲倦。他曾遭受心脏病发作、器官损伤和肺炎发作。由于寒冷的冬天使他的血细胞变得更加浓稠，加剧了他的疼痛，他将家人从新泽西搬到了南方。

Olaghere摄影师：林赛·韦瑟斯彭（Lynsey Weatherspoon）为彭博商业周刊“在我成年的大部分时间里，我从未真正掌控过，”居住在亚特兰大都会区的Olaghere说。“这种疾病真的主宰了你生活的方方面面。”

在2020年9月接受Crispr治疗后，Olaghere醒来时充满活力。他说现在可以“成为我想成为的父亲。”而且他没有疼痛。“这种疗法让我能够选择自己的命运，”他说。

对于Vertex来说，获得监管机构的批准将帮助其走出囊括囊性纤维化治疗在内的核心业务。这家生物技术公司最初预计将治疗约2万名患有严重镰状细胞病的患者。但由于治疗过程需要数月时间，推广速度将会很慢。Vertex将与其合作伙伴Crispr Therapeutics分享利润。高盛分析师估计，针对镰状细胞病的基因编辑治疗将在两家公司之间创造39亿美元的全球销售额。

Stifel分析师保罗·马泰斯表示，投资者更关注Vertex在非阿片类急性疼痛药物的试验，华尔街对于有多少镰状细胞病患者会选择接受基因编辑治疗存在争议，部分原因是他们必须先服用严重的癌症药物。“预期一开始将会相当小众，”马泰斯说。

与许多FDA专家小组听证会不同，10月31日举行的为期七小时的听证会结束时没有进行投票，决定是否建议该机构批准这种治疗。但一些小组成员表示，该疗法的益处似乎大于风险。“我们要小心，不要让完美成为善的敌人，”麻省大学陈医学院分子、细胞和癌症生物学系教授斯科特·沃尔夫说。

FDA批准对于其他希望有朝一日进入市场的基因编辑公司也是个好消息。它们包括Intellia Therapeutics Inc.，该公司正在研究一种用于治疗罕见肿胀疾病的基因编辑治疗方法，以及Verve Therapeutics Inc.，希望针对升高胆固醇的基因并预防心脏病发作。

获得FDA批准的影响将远远超出华尔街。这可能开启医疗保健的新篇章，给那些渴望治愈令人痛苦的疾病的患者带来希望。“这将标志着我们对医学思考方式的范式转变，”Crispr Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni说。“我们将从长期服用药丸或注射转变为一次性的程序或治疗，潜在上可以永久治愈。”

即使Crispr药物进入市场，也不清楚有多少人能够负担得起。Vertex和Crispr Therapeutics尚未透露他们计划收取多少费用。但在八月份，一个非营利性研究机构，临床与经济评估研究所表示，他们可能会向单个患者收取高达200万美元的费用。其他疾病的基因治疗治疗费用可能超过300万美元。

行业高管表示，这些高昂的价格是合理的，因为这些治疗可以治愈或显著减少罕见疾病造成的损害，有时治疗一个患者终身可能需要花费数百万美元。这些公司表示他们正在与保险公司进行洽谈，并乐观地认为这种治疗将会得到覆盖。其他人则持怀疑态度。许多镰状细胞病患者依赖医疗补助。许多人生活在未扩大医疗补助计划的南部州，这引发了高成本治疗是否会得到覆盖的疑虑。“对于患有镰状细胞病的普通人来说，这似乎是无法触及的，”密歇根大学健康管理与政策助理教授Melissa Creary说，她已经研究这种血液疾病超过20年。

Olaghere，这位临床试验参与者，说编辑他的基因并不容易。在进行手术之前，他每三周就要开车四个小时去医院输血。不止一次，他坐在一台机器旁边，每天要花八个小时收集他的血细胞。他接受化疗以准备接受编辑细胞的输注，导致他脱发并出现疼痛的口腔溃疡。整个过程大约持续了一年。

但他说这是值得的。“我把它看作是对我的未来的投资，”他说。“这改变了我的生活。”