FDA快速跟踪药物使公司在未经证实的声明上赚取数十亿美元-彭博社

图片：Steph Davidson

当Exondys 51获批用于治疗杜兴氏肌营养不良，这是一种致命疾病，使孩子们在十几岁时需要坐轮椅时，没有证据表明这种药物实际上能减缓疾病的进展。那是七年前的事了。到今天为止，该公司仍未提供确凿的数据。

这种药物的制造商Sarepta Therapeutics Inc.迄今已从Exondys 51和另外两种相关药物中获得超过25亿美元的销售额。这三种药物都是通过一项名为加速批准的美国监管捷径获得批准的，该捷径允许公司在完成明确试验之前推广药物，情况是患者几乎没有或没有治疗选择。

就Exondys而言，Sarepta的确认性研究甚至是在获批四年后才开始的，直到2024年才会完成，这是在开始销售该药物八年后。

这并不罕见。彭博新闻对食品和药物管理局数据库进行的分析发现，截至四月，有19种获得加速批准的药物的确认性试验仍被列为延迟。这包括已过官方截止日期的研究以及进度落后的试验。该分析还发现，另外有七种获得加速批准的药物的研究进度落后，但并未被归类为延迟，因为公司已向机构提交了一些数据。

加速批准途径是1992年创建的，部分原因是为了在冗长的试验完成之前让有前途的HIV疗法获得批准。患者对治疗的渴望促使了该计划的创建，并且至今仍是推动力。加速批准途径允许机构在早期结果（通常来自实验室测试或扫描）表明新治疗方法“有合理可能”有效时快速批准新治疗方法。

Exondys获得批准的数据显示，它略微提高了肌肉蛋白dystrophin的水平，这种蛋白在患有肌肉萎缩症的人体内缺失。用于标准FDA批准的研究类型旨在表明一个人由于服用某种药物要么变得更好，要么停止恶化。对于患有肌肉萎缩症的患者，一项成功的试验可以表明一种治疗方法可以让患者比服用安慰剂的人更长时间地不需要坐轮椅，例如。

起初，加速批准是药品制造商向患者提供新药的一种相对不太为人知的方式，现在已经成为一些公司的商业模式。批评者认为 FDA没有采取足够的措施迫使公司提供关于他们已经在销售的药物的确凿数据。

快速批准数量激增

FDA一直在使用加速途径批准更多的药物使用案例

来源：彭博社对FDA数据库的分析

注：药物可以因不同用途获得多次加速批准。

当FDA在2016年批准Exondys时，知道这是一个具有争议性的决定。一些专家认为蛋白质水平的小幅增加不足以帮助患者，但家长们却极力主张批准。当时的一位高级机构官员承认这些研究存在严重缺陷，但表示她不想将这些“对患者不利。” Sarepta寻求在欧洲批准Exondys，但监管机构在2018年拒绝了，称这些研究“未能令人满意地表明这种药物有效。” 公司对这一决定提出上诉，但监管机构坚定不移。

自那时以来，Sarepta已经通过加速途径在美国获得了另外两种治疗肌肉萎缩症的药物的批准。

“Sarepta是绝对令人震惊和无法原谅的缺乏任何监督或执法的典型代表，”非营利智库国家健康研究中心的主席黛安娜·祖克曼说。Sarepta表示公司“完全致力于”完成Exondys的试验，并将延迟归因于包括FDA强加的一些要求在内的各种因素。该公司其他两种药物的确认性试验已经招募完成，预计将于2025年完成。

根据Sarepta的说法，Exondys的成功使公司筹集了数十亿美元，这些资金已被投入到可能帮助更多患者的基因治疗研究和制造中。基因治疗项目“如果没有Exondys的批准就不会存在，”Sarepta首席执行官道格拉斯·英格拉姆说。他认为在批准治疗肌肉萎缩症的药物时时间至关重要。

英格拉姆在今年早些时候的一次采访中表示：“这些孩子正在死去。”“如果我们延迟六个月，将有200个孩子死去，另外200个孩子将需要坐轮椅，另外200个孩子将需要使用呼吸机，另外200个孩子将无法使用他们的手臂或自己进食。”

Sarepta现在再次面对FDA，寻求对一种治疗肌肉萎缩症的基因疗法进行加速批准。预计本月底将做出决定。在对41名患者进行的一项研究中，该疗法取得了不同的结果：与安慰剂相比，它未能明显改善患者的站立、行走、爬行、跳跃和奔跑能力。但它提高了一种蛋白质二氢酮的水平，这是研究的另一个关键目标。这些发现与Sarepta的其他药物的情况并无不同。

新法律

公司被要求在加速批准后进行额外的试验以证明药物有效，但直到最近还没有压力要求尽快进行这些试验。食品药品监督管理局发言人称加速批准是“将有希望的治疗方法提供给有严重和未满足医疗需求的患者的重要途径”，但表示后续研究需要及时进行。

国会在2012年将加速批准流程正式纳入法律。去年12月，在FDA的支持下，国会通过了一项新法律，该法律规定FDA“可能”要求确认性研究在加速批准时已经展开。该法律还详细说明了FDA可以使用的撤销加速批准的程序。“国会给了我们牙齿，”FDA专员罗伯特·卡利夫在一月份表示。

并非所有人都这么肯定。哈佛医学院的医生Thomas Hwang表示，新法律存在不同解释，并且不能消除延迟试验的可能性。药企可以向FDA专员上诉拟议的撤销决定，但该过程的具体细节尚不清楚。加拿大皇后大学的癌症医生Bishal Gyawali表示，FDA无法立即在试验失败后将加速批准的药物从市场上撤下。

与此同时，人们每天都在服用未达到FDA典型批准标准的药物。耶鲁大学医生Reshma Ramachandran表示，2020年，她的一个患者在接受一种获得用于滤泡性淋巴瘤的加速批准药物治疗后出现结肠炎。Ramachandran表示，患者需要接受手术切除部分结肠，但癌症并未被治愈。

药物制造商宣布撤回了对这种类型的癌症的加速批准。Secura Bio 公司表示，此次撤回并非基于安全信号，而是因为无法承担进行全面批准所需的更大规模试验的费用。这种名为 Copiktra 的药物仍在市场上用于治疗其他类型的癌症。

柠檬很多

在过去两年中，更多药物的加速批准被撤销

来源：彭博社对 FDA 数据库的分析，不包括疫苗

注：计数包括完全从市场上撤回的药物和部分撤回但仍在市场上用于其他用途的药物。在不同年份多次撤回批准的药物在每年计数一次。

收缩

在加速批准路径引发争议的背景下，FDA 正努力在必要的确认性试验未完成或未能证明药物有效时将这些药物从市场上撤回。根据彭博社的分析，去年有七种药物失去了加速批准，与 2021 年并列创下历史最高纪录。这些撤回通常是公司自愿进行的，经常是在 FDA 的要求下进行的，但并非总是如此。

在过去的三十年中，大约有 300 个申请使用了加速审批流程，其中大部分是用于癌症药物。在某些年份，超过 20% 的新药是通过这一途径上市的。

在美国之后，其他国家也制定了加速批准机制。但在日本和加拿大之外的大多数国家，简化批准都有截止日期，根据FDA官员2022年的审查。欧盟有一条加速途径，但只允许一种药物每次上市一年，鼓励公司更快地提供显示治疗有效的数据。

美国纳税人为未经证实的药物使用支付了数百万美元

2018-21年加速批准上的医疗保险和医疗补助支出

注：包括2022年HHS OIG发现至少延迟6个月的加速批准试验的药物。百时美施贵宝表示FDA批准了Opdivo试验的延期。4月6日，FDA在研究未能证实其有效性后将Makena下架。

来源：美国卫生与公众服务部办公室

有一些显著的医疗进步是通过加速批准途径实现的，比如诺华制药的白血病药物格列卫。加速批准已经扩大了百时美施贵宝的关键抗癌免疫疗法Keytruda和百时美施贵宝的竞争药物Opdivo的使用范围。但即使对于百时美施贵宝的药物，这些药物在多种癌症类型中都被证明非常有效，一些特定癌症类型的加速批准后来被撤销。近年来，加速途径的使用已经扩展到更具争议的领域，如阿尔茨海默病，医生们对于扫描或实验室检测是否能可靠预测药物是否有效存在分歧。生物新公司的阿尔茨海默病药物艾迪希乐可能是最好的例子。该公司的两项重要试验产生了矛盾的结果 —— 一项研究显示它有效，另一项则否。FDA咨询小组在2020年11月投票反对通过传统渠道批准它。

在七个月后的一个不同寻常的举动中，该机构决定利用加速途径批准这种药物，这是在患者倡导者的压力下做出的决定。FDA给予了生物源公司超过八年的时间来进行第三次大型试验，目前正在进行中。

在Aduhelm争议之后，卫生与公众服务部的监察长办公室调查了FDA的计划给纳税人带来了多少成本。根据OIG报告，联邦医疗保险和医疗补助计划在2018年至2021年间在加速批准药物上花费了超过180亿美元，而这些药物的确认性试验最终被推迟。

“人们可能会在他们生命的最后一年服用最终被证明是无效的东西，”耶鲁大学的Ramachandran谈到了加速批准途径。“他们本来可以尝试其他东西。”

上周五，FDA召集了一组外部专家来辩论Sarepta的基因疗法的优点，以指导该机构做出批准决定。在对模糊数据进行数小时的辩论以及来自患有该疾病儿童家长的众多请求批准该药物后，该小组的科学和医学专家意见不一。两名消费者和患者代表以8比6的比例最终投票支持Sarepta的疗法。

这为该机构做出另一个艰难的决定铺平了道路。如果获得批准，一些分析师预测年销售额将超过30亿美元。