科学家在大鼠大脑中培育人类细胞以研究自闭症和精神分裂症 - 《华尔街日报》

研究人员表示，将生物工程培育的人体组织移植到大鼠大脑中形成了混合神经回路，并影响了这些动物的行为，这为探索大脑发育和一些疾病的机制拓展了途径。

斯坦福大学的神经科学家将被称为类器官的微小神经组织团块移植到新生大鼠的大脑中。研究人员在周三发表于《自然》杂志上的一项研究中表示，人类细胞在大鼠大脑中生长并建立了功能性连接，形成了混合神经回路。

被称为大脑类器官的人类脑细胞微小球体，其组织方式类似于但不完全复制人类大脑的布线。图片来源：Muotri Lab/UC San Diego这些回路是神经系统的信息高速公路，处理感觉信息以驱动行为，包括运动、学习、记忆和动机。移植类脑器官为研究人员提供了一个独特的机会，以研究人类神经元在活动、连接或形状和大小方面的异常如何表现为疾病。

“我们可以利用这个来做我们无法在人类身上进行的实验，”新加坡杜克-新加坡国立大学医学院和伦敦帝国理工学院的神经科学家Vincenzo De Paola说，他并未参与这项工作。神经科学家表示，此类研究可以探索难以研究的精神疾病（如自闭症和精神分裂症）的分子基础。

一些研究人员和伦理学家表示，这一承诺需要与关于动物福利的伦理关切以及如何界定具有嵌合大脑（即同时包含人类和动物细胞的脑组织）的动物进行权衡。

杜克大学神经伦理学家尼塔·法拉哈尼（未参与该研究）表示：“这一系列研究带来了复杂的灰色地带。”

法拉哈尼博士指出，争议焦点之一在于植入人类类脑器官的动物是否应受到动物实验法规的额外保护。美国国家科学、工程和医学院2021年报告称，包括将人体组织移植到动物体内的神经类器官研究引发了包括动物痛苦可能性或认知能力增强等伦理担忧。

领导这项发表于《自然》杂志研究的斯坦福大学神经科学家塞尔吉乌·帕斯卡表示，在移植人类类脑器官的大鼠实验中，他和同事未发现记忆缺陷、焦虑加剧或癫痫发作等不良影响的证据。

帕斯卡博士团队从健康志愿者和蒂莫西综合征患者（一种与自闭症和癫痫相关的罕见遗传病）身上提取皮肤细胞，通过逆转细胞分子时钟将其转化为可发育为人体任何细胞的多能干细胞，进而诱导其分化为多种脑细胞，这些细胞自组织形成类似大脑皮层（大脑最外层）的团块状组织，最终被移植到新生大鼠脑内继续生长。

移植数月后，与留在实验室培养皿中的类器官神经元相比，大鼠脑内正常人类神经元的体积增大了六倍，并拥有更多被称为树突的分支状结构——神经元正是通过这些结构与其他神经元建立连接。而蒂莫西综合征患者类器官移植出的神经元体积明显更小且分支稀少。研究人员表示，正常神经元与病变神经元之间的差异只有在细胞于大鼠大脑中发育后才显现。

一个脑类器官的神经元与第二个脑类器官的神经元建立连接。图片来源：Muotri Lab/加州大学圣地亚哥分校研究人员指出，这些发现凸显了在培养皿中使用类脑器官研究大脑发育与神经精神疾病的局限性。

“某些与疾病相关的功能缺陷只有在神经回路环境中才会显现，“帕斯卡博士表示，“精神疾病本质上是神经回路紊乱，它们通过特定方式改变神经回路，进而引发行为变化。”

这并非科学家将类脑器官移植至实验动物大脑的首次尝试。2018年，加州拉霍亚索尔克生物研究所与圣地亚哥州立大学的团队证实，类脑团块中的神经元能与小鼠神经元形成活性连接。在6月一项尚未经过同行评审的研究中，国际科研团队发现移植到小鼠视觉皮层的人类神经元可对视觉刺激产生反应，这展现了神经元强大的适应能力。

移植到老鼠大脑中的人脑细胞组成的类器官因标记了绿色荧光蛋白而发出绿光。图片来源：斯坦福大学这项新研究进一步观察了人脑组织与啮齿动物大脑融合后的行为表现。当斯坦福大学的研究人员向实验鼠的胡须吹气时，老鼠大脑感觉信息接收区域的人类神经元被激活。在另一组实验中，帕斯卡博士团队通过基因改造使人脑神经元在蓝光照射下激活。他们将含有这类生物工程神经元的类器官移植到老鼠大脑，并训练这些动物将光纤传入脑内的蓝光闪烁与水源奖励关联起来。当用蓝光刺激神经元时，老鼠会主动寻找水源。

“这太棒了，“未参与该研究的纽约大学神经科学家乔治·布扎基评价道，“实验证明类器官与宿主之间确实形成了功能性神经连接。”

联系作者丹妮拉·埃尔南德斯，邮箱：[email protected]

本文发表于2022年10月13日印刷版，标题为《人脑组织成功移植至大鼠体内》