按时服药——《华尔街日报》

我们的生理和生化过程在24小时内会发生深刻变化，因此药物效果因服用时间不同而产生差异并不令人意外。“时间药理学"概念指出，药物和治疗应在人体最需要且最有效的时段进行。最新研究发现，时间药理学对心梗和脑卒中这两种美国主要致死疾病（每年导致近90万人死亡）尤为重要。

当脑血管破裂出血或脑部供血受阻时会发生脑卒中；当心脏供血突然中断时则引发心梗。这些高代谢活性器官因血管阻塞或破裂而无法获得维持生命所需的葡萄糖和氧气。

这类危及生命的事件呈现昼夜节律变化，意味着它们更易在特定时段发生。1998年《卒中》期刊对11,816名患者开展的31项研究综述显示，上午6点至午间的卒中发生率比其他时段高出49%。2011年《心脏》期刊的研究也记录了心梗的相似规律。这些数据明确表明，清晨时段是心脑血管疾病致死的高峰期。

造成6点至午间这个危险"时间窗"的关键因素，是昼夜节律驱动的心率和血压上升。这种现象源于身体对晨间活动需求的预期——从睡眠到清醒状态的转换，以及对氧气和营养需求的增加。血压升高主要由自主神经系统调控，这部分神经系统负责无意识地调节身体机能。

行为改变，即醒来后活动和姿势的重大变化，也会导致血压升高。体力活动增加伴随着生理变化，包括皮质醇、睾酮、胰岛素和葡萄糖水平的上升，这些都有助于提高新陈代谢率和增加活动量。新陈代谢加快需要更多的氧气和葡萄糖，而血压升高则能输送这些必需物质。

值得注意的是，早晨血液中的促凝血因子也会增加，包括血小板的激活。血小板通常的作用是聚集在一起形成血凝块，防止受伤后失血。但它们也可能对我们不利，产生阻塞血管的血凝块，导致中风。血液凝固在早晨达到高峰，这与中风或心脏病发作的最大风险相对应。如果你身体健康，这些动态变化不是问题，但健康状况不佳可能会使它们致命。

任何导致我们的节律性生理机能无法在一天中的正确时间、正确地点、以正确的量获得正确物质的因素，都会增加我们的健康风险。持续的夜班工作、时差或明显的睡眠/觉醒紊乱与中风和心脏病发作的几率增加有关。被称为SCRD的综合征，即睡眠和昼夜节律紊乱，在临床上与血压升高和甘油三酯水平升高有关。高甘油三酯会导致动脉壁硬化和增厚，从而增加中风、心脏病发作和心脏病的风险。

插图：乔恩·克劳斯与一天中其他时段发生的心脏病发作相比，在清晨高危时段发作的患者心脏受损程度更严重，康复几率也更低。德国医生将这段时间称为"死亡时段”（Todesstreifen），该词原指若进入东西德之间的缓冲地带，极可能遭遇狙击手射杀。

如今，在研发新药和调整现有用药方案时，医学界已开始考虑中风与心血管风险的昼夜波动规律。睡前服用降压药（抗高血压药物）比早晨服用更能有效调节血压水平，降低中风和心脏病发作风险。

2019年《欧洲心脏杂志》发表的迄今最大规模研究表明，与早晨服药相比，睡前服用降压药不仅能更好调控血压，还能将心血管问题及死亡风险降低近半。西班牙维戈大学的拉蒙·埃尔米达教授团队将约2万名平均年龄60.5岁的高血压患者随机分组，分别安排其在睡前或晨起时服用全天剂量的降压药物。经过超过六年的年度随访和详细体检，研究人员发现晚间服药组患者（包括心衰和中风患者）的心血管疾病死亡风险降低了近50%。

如果高血压的危险在早晨最为显著，为何要在夜间服用降压药？答案与药物在体内的吸收、分布、代谢以及最终分解排泄的过程有关。这些过程需要时间。睡前服用降压药意味着药物浓度会上升并维持在较高水平，在血压通常急剧上升的时间窗口（上午6点至中午）内持续发挥降压作用。若早晨服用降压药，药效会在血压关键飙升期过后才达到峰值。

晚间似乎也是服用阿司匹林的最佳时机，该药物通过抑制促凝血因子和减少血小板活化来"稀释血液"。服用后血液中的阿司匹林浓度会快速上升，但几小时内就会迅速下降。

那么睡前服用的阿司匹林如何降低清晨血小板的"粘性"？它能阻止血小板在其约10天的生命周期内聚集形成血栓：血小板接触阿司匹林后会永久"失活"。人体每天新生成约1000亿个血小板，且主要在夜间产生。因此晚间服用阿司匹林可确保新生成的血小板在次日早晨中风高危期前被有效抑制。

夜间服药也存在弊端。睡前服用阿司匹林可能增加胃或肠黏膜损伤风险，导致出血或穿孔性溃疡。但使用质子泵抑制剂（PPIs）和胃肠道保护药物可解决此问题。至于降压药，部分利尿剂会刺激肾脏将血液中的水分和盐分排入尿液，虽能降压却会增加夜尿频率。

目前，关于患者应在何时服用降压药或阿司匹林尚无正式指南。新的研究正在进行中，试图验证埃尔米达博士及其团队的发现。若得到证实，这些研究将为全科医生提供重要指导。

福斯特博士是牛津大学睡眠与昼夜神经科学研究所所长。本文改编自其新书《生命时间：生物钟及其在健康与睡眠中的关键作用》，该书将于8月30日由耶鲁大学出版社出版。

刊载于2022年8月13日印刷版，原标题为《按时服药》。