《华尔街日报》：阿尔茨海默病疗法的困境

很可能你认识某人，或者有亲人患有阿尔茨海默病及其缓慢发展的痴呆症。据估计，美国有650万人——全球有4400万人——受此病困扰。科学家们仍不确定其病因：淀粉样蛋白、tau蛋白缠结、炎症、脂肪蛋白复合物、高胆固醇和低胆汁酸，甚至牙龈疾病都被推测为可能原因。我们常看到诸如“治愈突破”和“逆转小鼠痴呆”的标题，但如果你真的患病，目前仍无治疗方法。为什么？

2021年6月曾有一线希望，当时美国食品药品监督管理局批准了百健公司的药物Aduhelm。但随后的研究结果好坏参半，医疗保险宣布仅会为参与临床试验的患者支付每年28,200美元的费用，而这类试验寥寥无几。本月，我们得知罗氏公司针对淀粉样蛋白的新型阿尔茨海默病药物crenezumab在哥伦比亚的试验结果令人失望。

尽管如此，与我交谈过的阿尔茨海默病研究资助者们无一例外地表现出惊人的乐观。他们看到了一条充满潜力的研发管线，但也指出了系统中的一些缺陷。

我的朋友伊丽莎白·格尔芬德·斯特恩斯，她的母亲与阿尔茨海默病抗争了八年，多年来通过朱迪基金筹集了近1000万美元，用于提供研究资金和支持倡导活动。2011年1月奥巴马总统签署《国家阿尔茨海默病计划法案》时，政府对阿尔茨海默病及相关痴呆症研究的投入为4.48亿美元，该法案的目标是“到2025年预防并有效治疗阿尔茨海默病及相关痴呆症”。斯特恩斯女士告诉我：“我们的宣传从‘这是一种可怕的疾病’转变为‘9000万婴儿潮一代正进入阿尔茨海默病高发年龄，将压垮医疗保险和医疗补助’。”这一策略奏效了：今年美国国立卫生研究院获得了35亿美元的该疾病研究资金。遗憾的是，《国家阿尔茨海默病计划法案》现在需要重新授权至2035年。耐心是一种美德。

那么，为何投入如此巨额研究资金后仍无根治方案？我本可以连写十几篇专栏列举那些亟待验证的诱人理论和药物。但制药公司资助的临床试验要获得FDA批准，可能需要8到10年时间，耗资超过20亿美元。

事实证明，药物研发过程中存在一个致命缺陷——政府研究资金与私营药企药物试验支出之间存在巨大鸿沟。另一位朋友米琪·霍格指出，这就是被称为药物"死亡谷"的困境地带。她投身此事是因为其父65岁出现阿尔茨海默症状，带病生存至79岁。父亲去世两个月后，母亲也显现病症，最终活到88岁。

何为死亡谷？这个第22条军规在于：若无"概念验证"，大型药企不会资助有潜力的新药人体试验。但若不进行人体试验，又无法提供概念验证。

霍格女士通过创立“拨云见日"基金来弥合这一鸿沟，将资金导向有前景的人体试验。2012年该组织资助了7个项目。过去18个月里，她已筹集3500万美元（含比尔·盖茨捐赠的1000万美元），成为全球阿尔茨海默病领域最大私人筹款人。目前该基金在九个国家推进60项试验。更可喜的是，6000万美元的累计投入已撬动药企和风投10亿美元的后续资金——这就是杠杆效应。

他们如何筛选候选药物？阿尔茨海默病协会医学与科学关系副总裁希瑟·斯奈德解释道，由约30名独立研究人员组成的同行评审小组每轮会评估约50份提案，其中仅有五六项能获得资助。

半数资金用于研究已获批药物，以期将其重新用于治疗阿尔茨海默病。由于回报有限，大多数风险投资人不愿资助药物再利用项目。“我们的目标很纯粹——找到真正有效的药物，“霍格女士表示。候选药物之一Leukine本用于治疗骨髓癌，具有消炎作用，值得尝试。她形容这种策略"就像冰球比赛中的射门次数，越多越好”，并坦言：“我们比癌症研究落后了二十年。“当我问及她如何忍受长达6-10年的药物审批周期时，她回答：“这是个艰苦的过程。”

由伦纳德·劳德和罗恩·劳德创立的阿尔茨海默病药物发现基金会同样在资助人体试验。可以说，如果没有这些组织填补"概念验证"阶段的资金缺口，许多大型药企的试验根本不会启动。

霍格女士指出，过去十年间"拨云见日"计划资助的试验全部取得成功。近期希望主要寄托在Aduhelm后续研发管线中的药物——未来12个月内将有数项针对β淀粉样蛋白的三期临床试验公布结果。部分"拨云见日"候选药物尚处于二期阶段，意味着还需数年时间。我同样抱有希望，但也深刻体会到她所说的"艰苦”。

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照片：盖蒂图片社/iStockphoto刊登于2022年6月27日印刷版，标题为《阿尔茨海默症治疗困境》。