我们能否研发出长效新冠疫苗？ - 《华尔街日报》

疫情爆发大约两年半后，白宫官员和卫生专家对新冠疫苗得出了一个关键结论：目前每隔几个月提供加强针的做法是不可持续的。

尽管大多数疫苗需要数年时间才能研发出来，但如今使用的新冠疫苗是在创纪录的时间内——几个月内——研发出来的。对于迫切希望获得应对疫情工具的卫生当局和公众来说，疫苗的快速问世带来了巨大的提振，既防止了住院和死亡，又帮助人们摆脱封锁，重返工作、学校和疫情前的许多其他生活常态。

但新冠疫苗的效力持续时间远不如针对脊髓灰质炎、腮腺炎和肝炎等其他病毒性疾病的疫苗，后者的保护作用可持续数年或数十年。更令一些科学家和公共卫生官员担忧的是，目前的疫苗并不能完全防止感染，这降低了疫苗的整体有效性，并给了病毒变异成更具传染性和致命性毒株的机会。

这些疫苗的局限性与当前的情况形成了不匹配，许多美国人对反复接种疫苗感到厌倦，与最初疫苗的广泛接受相比，加强针的接种率低迷就证明了这一点。这使得疫苗制造商和联邦政府处于新冠疫情的十字路口：他们如何以及何时才能生产出不是为最初的公共卫生紧急情况设计，而是为现在已成为地方性流行病的疾病设计的疫苗？

2020年12月14日，纽约市长岛犹太医疗中心的护士桑德拉·林赛（左）成为美国首位接种新冠疫苗的人。图片来源：MARK LENNIHAN/AFP/Getty Images美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇在接受采访时表示：“我认为我们在免疫持久性方面可以做得更好。即使是我们最优秀的疫苗，在预防感染和传播方面表现也不尽如人意，它们的主要作用是预防重症。”

目前，联邦政府正计划更新短期加强针方案。上周，最广泛使用的新冠疫苗制造商之一Moderna表示，针对奥密克戎变异株和原始毒株的改良疫苗在试验中表现优于现有疫苗。辉瑞公司预计将于近日公布其奥密克戎靶向疫苗数据。美国食品药品监督管理局将于6月28日召开会议，讨论秋季针对变异毒株的最佳疫苗接种策略。

与此同时，疫苗研究人员正在努力开发长效疫苗——理想情况下既能预防感染，保护效力可持续数年，又能像鼻喷剂一样便于接种。但过去大多数疫苗需要10年或更长时间才能研发成功；在新冠疫苗问世前研发速度最快的腮腺炎疫苗耗时四年。要大规模普及全新疫苗至少需要同等时长，特别是在缺乏类似"曲速行动"（该计划投入180亿美元推动首批疫苗研发）这样大规模联邦资金支持的情况下。

这次搜索暴露了与疫苗研究普遍相关的挑战以及新冠病毒的特定特性——这两点在2021年初首批疫苗推出时似乎已被克服。

最初由Moderna和辉瑞-BioNTech研发的两款疫苗，得益于一种名为信使RNA的新型基因技术应用。这些疫苗与其他更传统的疫苗——如强生、阿斯利康以及目前正待美国批准的诺瓦瓦克斯——都聚焦于冠状病毒的一个显著特征：病毒表面突起的刺突蛋白，它帮助病毒侵入细胞。这为疫苗提供了重要靶点。

尤其是辉瑞-BioNTech和Moderna疫苗取得了极高成功率。据美国疾病控制与预防中心数据，早期当Alpha和Delta变种肆虐时，两剂mRNA疫苗将住院风险降低了85%。

2021年4月9日，奥兰多一家超市停车场临时新冠疫苗接种点排队的人群。图片来源：Paul Hennessy/Sipa USA/Associated Press信心一度高涨。到2021年5月，美国总统拜登向全国发表讲话，宣扬CDC建议接种者无需在室内外佩戴口罩。“如果接种了疫苗，你就不会住院，不会进ICU，更不会死亡，“拜登2021年7月在辛辛那提CNN市政厅会议上表示。他补充说：“接种这些疫苗后，你不会感染新冠。“早在2020年12月接受《华尔街日报》采访时，福奇博士就已盛赞疫苗扭转了局势。“虽然我们无法像消灭天花那样根除新冠，但可以实现对脊髓灰质炎、麻疹等疫苗可预防疾病的控制。这是可能的，“他说。

随后，奥密克戎变异株来袭。2021年12月，美国发现首例病例，当时德尔塔变异株的传播高峰刚过。拥有50多个突变的奥密克戎比早期变异株更具传染性，而疫苗对其防护效果较弱。美国疾控中心数据显示，mRNA疫苗针对奥密克戎变异株的防住院有效性下降了20个百分点。

另一重局限在于：接种完两剂mRNA基础疫苗后，免疫力在2至5个月内就会消退。这是否部分归因于奥密克戎尚不明确。梅奥诊所疫苗研究组创始人、免疫学专家格雷格·波兰表示，当首款mRNA疫苗数据公开时，其强劲效力令人惊喜落泪。“但没人预见到免疫力消退会如此迅速。”

贝勒医学院儿科医生、德州儿童医院疫苗研发中心联合主任彼得·霍特兹回忆，2021年12月伦敦帝国理工学院首次发布疫苗效力衰减数据时，“我当时说’天啊，希望这不是真的’。“但次年2月美国疾控中心公布的数据证实了这一下降趋势。

当基础疫苗系列对奥密克戎及其亚型防护力不足的情况逐渐显现，卫生部门转向加强针寻求突破。但加强针的保护效果同样会随时间减弱。《自然·医学》2月刊研究显示，疫苗与加强针联合对奥密克戎感染的防护效力在14至60天后已低于50%。最初人们还期待疫苗能预防感染从而阻断传播，但病毒变异使其具备了免疫逃逸能力。曾经罕见的突破性感染变得普遍，而自然感染获得的免疫力同样快速衰减。许多研究者认为这些进展未向公众传达清楚，联邦政府难以收回关于阻断感染传播的过度承诺。“政府某些成员夸大了疫苗功效，将其形容为阻挡感染的魔法屏障，“曾担任拜登过渡团队卫生顾问的肺科专家文·古普塔表示。

与最初疫苗推出时公众的热情相比，加强针的接种率一直低迷。四分之三的美国成年人完成了基础免疫接种，但其中仅有一半人接种了第一剂加强针。在65岁及以上人群中——这一群体面临新冠重症和死亡的高风险——只有约五分之一接种了第二剂加强针。公众对频繁接种的抵触情绪不仅限制了加强针的接种率，也削弱了对整体防疫措施的支持。

“真正让我夜不能寐的是，我们无法持续推行加强接种，“FDA生物制品评价与研究中心主任彼得·马克斯博士在该机构4月6日的新冠咨询委员会公开会议上表示，“我们将面临疫苗疲劳——我指的不是免疫疲劳，而是人们身体上对接种加强针的倦怠。”

疫苗保护时长主要取决于两大因素：病毒变异速度与免疫系统记忆能力。科学家们仍在研究这两者如何相互作用。疫苗能提供多久保护力很难提前预判。例如麻疹病毒相对稳定，研究人员认为其疫苗可提供近乎终身的免疫力。而流感病毒变异迅速，科学家每年都需紧急跟进研发新疫苗。介于两者之间的还有风疹和腮腺炎等病原体。

几乎所有疫苗在保护力趋于稳定前都会经历初期的高效保护期。“需要时间沉淀才能知道（保护效力持续多久），“免疫接种组织科学传播主任约翰·格拉本斯坦说，“不可能明天就得到能维持20年的答案。”

新冠病毒对疫苗构成特别挑战，因为它变异速度极快。尤其是当前一批新冠疫苗的靶标——刺突蛋白——已成为许多变异的发生点；仅奥密克戎毒株的刺突蛋白就有30处变异。由于现有疫苗和加强针针对的是刺突蛋白，这些变化可能帮助病毒逃避免疫。刺突蛋白变异还可能缩短疫苗接种提供的保护期。“奥密克戎彻底改变了疫苗有效性和目标的范式，“古普塔博士表示。

为研发更持久的新冠疫苗，研究人员正从多种方案中汲取灵感。他们可以让疫苗针对特定变种或广泛毒株，改变疫苗的接种方式，调整激活免疫系统的技术平台，或追求更高目标（如预防感染）。

现有疫苗通过肌肉注射接种，能有效保护肺部免受重症侵袭。但研究人员指出，鼻喷疫苗可能更有效，甚至能阻断感染和传播，因为它能在感染发生的鼻腔、咽喉和口腔部位拦截病毒。洛克菲勒基金会和比尔及梅琳达·盖茨基金会正资助明尼苏达大学传染病研究与政策中心组建的专家小组，该小组将为下一代疫苗提出建议。

据世界卫生组织统计，全球有350多种新冠疫苗在研，其中161种已进入人体试验阶段。部分采用与莫德纳和辉瑞-BioNTech疫苗相似的mRNA技术，其他则使用DNA、灭活病毒或蛋白质等病原体片段。这些项目遍布全球，既有大型药企也有小型实验室参与。并非所有研究都追求突破保护时长或效力，有些旨在满足特定需求，如为发展中国家开发低成本开源疫苗，或符合清真标准的穆斯林友好型疫苗。已进入临床试验的疫苗中，少数为口服剂型，约十余种采用鼻喷给药。

美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所细胞免疫学主任罗伯特·塞德博士正在研发下一代疫苗，研究通过鼻腔增强接种mRNA疫苗、蛋白质疫苗或病毒载体疫苗能否在呼吸道建立更强更持久的免疫力。他表示，这可能会提高防感染效力，有望抑制"长新冠"症状发展并降低病毒传播。

梅奥诊所的波兰博士团队致力于开发泛冠状病毒疫苗，可对抗所有毒株而不仅限于导致新冠的病毒。其团队正在识别不同冠状病毒的共同片段，并设计针对这些相似片段的疫苗。该疫苗目前处于动物试验阶段。

芬兰公司Valo Therapeutics于2021年中调整疫苗策略，专注于针对冠状病毒迄今突变最少的肽段。公司CEO保罗·海厄姆在官网声明中表示，他们对过度依赖病毒易变区域感到"警觉”。“我们聚焦于病毒中不发生突变的部位，“海厄姆受访时说，“否则我们将陷入不断追赶新变种的循环。“Valo正与圣地亚哥Immunoscape合作，希望其疫苗能凭借显著刺激人体T细胞（以长效记忆为特征）的能力脱颖而出。

每种方法都会引发不同的免疫反应，激活不同的抗病毒细胞群。有科学家提出理论：基于非mRNA平台的疫苗可能诱发更持久的反应，或不同技术疫苗的组合（先接种一种初免，再用另一种加强）可调动最多样化的免疫细胞。休斯顿儿科医生霍特兹博士认为，组合不同疫苗技术可能增强免疫力。“标准定得太低了，“他在摆满冷冻柜和生物反应器的实验室说道，25名科学家正在此测试样本，“为什么我们不能像大多数疫苗那样，研制出能提供5-10年保护期的疫苗或加强针？”

然而，一种更长效的疫苗并不能保证有足够多的人愿意接种，如果大多数人拒绝，即使是改进后的疫苗也将毫无用处。“我们现有的疫苗在预防死亡和重症方面非常出色，但符合条件的美国人中只有45%接种了加强针，“波兰博士说。“新疫苗不太可能改变这一状况。”

更正与补充

洛克菲勒基金会和比尔及梅琳达·盖茨基金会正在为明尼苏达大学传染病研究与政策中心召集的一个专家小组提供资金支持，该小组将为下一代疫苗提出建议。本文的版本曾错误地表示基金会召集了该小组，并且小组将向美国政府报告其发现。（已于7月20日更正）

本文发表于2022年6月18日的印刷版，标题为《能否研发出长效新冠疫苗？新冠疫苗的下一个前沿》。