阿尔茨海默病研究者探索新治疗路径 - 《华尔街日报》

百健公司(Biogen Inc.)药物Aduhelm的商业失败，使阿尔茨海默病病因研究现状成为新的关注焦点。

据倡导组织阿尔茨海默病协会统计，美国有超过600万人患有这种渐进性痴呆症。

Aduhelm曾被寄予厚望，它通过清除大脑中名为β淀粉样蛋白的粘性蛋白来靶向该病的根本病因。β淀粉样蛋白异常积聚形成的斑块与另一种名为tau蛋白的缠结，是阿尔茨海默病患者大脑的典型特征。

“如果切开大脑发现没有β淀粉样斑块，那就不是阿尔茨海默病导致的，“内华达大学拉斯维加斯分校转化神经科学Chambers-Grundy中心主任杰弗里·卡明斯表示。

但针对阿尔茨海默病患者靶向清除β淀粉样蛋白益处的研究结果好坏参半。神经学家称，关于β淀粉样蛋白在该病发展中的作用，目前疑问多于答案。

“阿尔茨海默病是种复杂疾病，不太可能由单一机制引发，“阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里略说。

哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心的研究助理们正在检查淀粉样斑块染色图像。阿尔茨海默病研究者正在探索的其他潜在病因和风险路径包括：tau蛋白代谢紊乱，以及tau蛋白堆积可能像感染一样在细胞间扩散。还有理论认为阿尔茨海默病可能是糖尿病的一种形式，或是病毒感染的结果。接触有毒物质、头部外伤以及饮食和运动等生活方式因素也被确定为潜在风险。美国疾病控制与预防中心周五表示，增加有氧运动和控制高血压可以降低阿尔茨海默病某些风险因素的影响。

20世纪90年代提出的淀粉样蛋白假说认为，淀粉样斑块的形成会导致一系列负面影响，包括tau蛋白堆积、炎症、细胞死亡和突触（神经元相互交流的连接点）丧失。

哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任斯科特·斯莫尔说：“这一假说非常有说服力，促使制药行业采取了行动。”

但新数据对这一假说提出了质疑。2020年对14项针对淀粉样蛋白靶向药物的临床试验进行的荟萃分析发现，这些药物在清除至少部分斑块方面基本有效，但对阿尔茨海默病患者的认知能力大多没有影响或影响很小。

分析中包括了两项涉及Aduhelm的临床试验。一项显示对患者没有认知益处，而另一项则显示有一定益处。在独立数据监测委员会认定该药物对患者无益后，百健公司停止了试验。

淀粉样蛋白由健康与患病大脑中的神经元分泌。研究人员指出，该蛋白质的过度堆积或清除不足可能导致问题。但健康人大脑中也发现了淀粉样斑块。斯莫尔博士表示，有研究表明神经元内少量淀粉样蛋白可能对大脑健康是必要的。

经清洗后置于载玻片上供研究的人体小脑切片。哥伦比亚大学神经科学助理教授萨布丽娜·西莫斯博士讲解阿尔茨海默病研究中检测生物标志物的新工具使用方法。对于罕见遗传型阿尔茨海默病患者，研究已确定特定基因突变与淀粉样斑块形成相关。但大多数患者的淀粉样蛋白堆积诱因尚不明确。

斯莫尔博士等学者认为，神经元内部的内体循环通路系统可能藏有线索。他将神经元比作纽约地铁系统，其中内体（细胞内特殊结构）是核心枢纽。

“蛋白质在此进出流动，各线路在中央车站交汇，“他解释道，“若此处出现故障，就会引发交通堵塞。”

斯莫尔博士指出，许多患者脑内存在肿胀的内体，这种堆积现象会加速淀粉样蛋白沉积及突触丧失。堵塞成因可能包括罕见基因突变、糖尿病、肥胖症，头部创伤和肠道微生物群（胃肠道微生物）也可能产生影响。斯莫尔博士正参与Retromer Therapeutics公司针对内体循环通路靶点的药物研发。

另一种理论认为，涉及小胶质细胞的免疫反应失调可能加剧阿尔茨海默症。小胶质细胞约占大脑细胞的10%，负责清除包括淀粉样斑块在内的细胞残骸、病原体和毒性蛋白质。麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所的神经科学家贝丝·史蒂文斯指出，当小胶质细胞因基因突变或其他衰老相关因素无法正常工作时，其清除斑块的能力就会下降。史蒂文斯博士表示，小胶质细胞也是神经炎症的关键参与者，可能导致突触丧失和细胞死亡，甚至可能直接参与突触清除，引发突触功能障碍和损失。

研究显示，淀粉样蛋白的积累也可能影响小胶质细胞功能。“淀粉样蛋白会使这些细胞行为异常，“史蒂文斯博士说。她表示，未来阿尔茨海默症的治疗可能包括增强小胶质细胞的保护特性并减少其有害影响。

根据美国注册临床试验调查，目前有140多种药物正在研发中作为潜在阿尔茨海默症疗法，包括靶向tau蛋白和小胶质细胞功能的药物。另有三种与Aduhelm同类的淀粉样蛋白靶向单克隆抗体正在开发中。其中由渤健与日本卫材株式会社联合研发的lecanemab已于本月提交美国食品药品监督管理局审批。

当美国医疗保险和医疗补助服务中心在4月宣布将把Aduhelm的覆盖范围限制在临床试验患者中时，该机构同时表示会限制所有针对淀粉样蛋白的单克隆抗体药物的报销。这家公共医保机构称，若能获得更完善的数据，可能会重新评估该决定。

哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心的一名助理研究员在斯莫尔博士办公室的实验室会议上观看幻灯片。部分神经学家认为，淀粉样蛋白靶向单克隆抗体治疗的风险（包括脑水肿）超过了潜在疗效。另一些专家则表示，这类药物可能产生积极效果，尤其在疾病早期阶段使用。研究人员正试图通过血液和脑脊液识别可用于早期检测阿尔茨海默病的生物标志物，称这可能彻底改变该疾病的治疗格局。

鉴于治疗选择匮乏，一些神经学家指出，即便是微小的积极效果也能让部分患者受益。全球阿尔茨海默病平台基金会（资助相关研究的机构）表示，未来五年内预计不会有其他疗法上市。

“如果你是轻度认知障碍患者，这四种药物就是你唯一的希望。“基金会主席约翰·德怀尔表示。

更正声明

阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里略的姓氏在本文早前版本中被误拼为Carillo。（已于5月23日更正）

出现在2022年5月23日的印刷版中，标题为《阿尔茨海默病研究人员探索新疗法》。