小口径人造“生命通路”不再狭窄

◎本报记者 陈 曦

《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，我国心血管病的发病率与致死率仍高居榜首，并呈逐年递增趋势，已成为重大公共卫生问题。血管旁路移植术是目前治疗冠心病和外周血管疾病的重要手段。然而小于6毫米的人工血管，由于其再狭窄发生率高，目前仍没有产品成功用于临床。

南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室赵强教授课题组联合浙江大学医学院附属第一医院徐清波教授课题组，研获了一种具有仿生天然血管功能的新型生物复合人工血管，可在体内缓慢释放一氧化氮，促进血管组织再生并抑制血管钙化，显著提高血管长期通畅率，有效破解了小口径人工血管再狭窄难题，具有广阔的临床应用前景。相关研究论文日前发表在国际学术期刊《细胞报告》上。

小口径人工血管长期通畅率成瓶颈

据介绍，在临床上进行冠脉搭桥手术时，使用的桥血管多取自患者自身，包括桡动脉、内乳动脉和大隐静脉等。自体血管由于长期通畅率高，成为临床治疗的“金标准”。然而，自身的血管来源有限，且会带来二次创伤，因此亟须发展可替代自身血管的人工血管。

理想的人工血管需具备良好的生物相容性及力学性能，体内抗凝血性及良好的长期通畅率。人工血管的设计构建涉及材料工程、生物工程、医学等多个学科。

目前，人工血管按血管直径可以分为大口径（直径大于6毫米）和小口径（直径小于6毫米）血管。其中大口径血管由不可降解的合成材料（如膨体聚四氟乙烯、涤纶等）制备，主要用于大血管置换术，并取得了满意的效果。国内外已有多个产品成功应用于临床。

而小口径人工血管的临床应用面也非常广泛。

据介绍，目前我国冠心病患者超过1100万人，下肢动脉疾病患者超过4500万人，相当一部分病人需要接受血管置换（搭桥）治疗，对于小口径人工血管的需求巨大。此外，目前我国血液透析患者已超过69万人。人工血管用于终末期肾病患者血液透析通路的建立，对于延长患者生存期具有重要作用。

但目前并没有成功应用于临床的小口径人工血管。公开资料显示，全球范围内仅有2款小口径人工血管进入临床试验阶段。

“由于材料自身的血液相容性能不佳，当与血液接触后会引发不同程度的凝血和血栓形成，造成血管闭塞。”赵强解释，此外，这些合成材料无法支持内皮细胞的黏附和生长，人工血管植入体内后不能实现内皮化，导致血管再狭窄，小口径人工血管的长期通畅率无法保证。

因此，小口径人工血管也一直是心血管植介入器械领域最具挑战的研究方向之一，也是制约我国创新医疗器械发展的关键难题之一。

可释放一氧化氮的新型生物复合人工血管

目前人工血管的研究方向主要包括血管材料的创新研究和血管再生机制研究。

其中血管材料方面的研究包括：新材料开发应用、3D打印等新型血管制备技术，以及材料表面功能化修饰等；血管再生机制方面的研究包括：研究参与血管组织再生的细胞来源、内源性血管干细胞对组织再生的贡献，以及如何通过调控免疫反应诱导组织再生等。

为了突破小口径人工血管的瓶颈，赵强课题组将血管再生机制研究与新型血管材料设计开发有机结合，形成了一个全链条的研究。

“正在进行研发的小口径人工血管主要包括两类，一类是生物型，也就是经过脱细胞处理的人（动物）源血管；另一类是由可降解高分子材料制备的人工血管。”赵强介绍，“特别是近年来，动物（猪）来源的天然血管由于其来源广泛，并具有与人血管类似的尺寸，受到了广泛关注。其可经过去细胞化处理消除免疫原性，并保留良好的细胞外基质成分和结构。”

因此在材料设计制备方面，研究团队创新性地将天然细胞外基质材料与合成高分子材料结合起来，制备复合型人工血管。

“这种新型人工血管具有双层结构，内层为去细胞化处理的猪大隐静脉，其可提供良好的生物相容性和再生活性；外层则采用赵强课题组前期研发的硝酸酯功能材料，起到力学支撑作用，复合血管的力学强度可达到或接近天然动脉的水平。”赵强说。

更为重要的是，硝酸酯功能材料可以在体内环境中通过多步反应转化生成一氧化氮。“一氧化氮作为心血管系统的一个重要信号分子，可起到抗凝血和抑制内膜增生的重要作用，是降低人工血管再狭窄的一个关键因素。”赵强介绍，实验发现，在小鼠和兔子模型中，新型复合人工血管局部释放的一氧化氮有效改善了血管组织再生，促进内皮形成，并抑制内膜增生和血管钙化等病理性血管重构，显著提高了血管长期通畅率。

研究团队进一步利用遗传谱系示踪等技术系统考察并阐明了一氧化氮在调控血管干/祖细胞命运、改善血管组织再生方面的关键作用和调控机制。不仅为新一代小口径人工血管设计制备提出了一个全新的思路，而且丰富并发展了组织诱导心血管生物材料的相关理论。

新型人工血管具有广阔的应用前景

“未来小口径人工血管需要突破体内再生的瓶颈，实现血管完全内皮化，从而从根本上解决血管再狭窄的难题。”赵强介绍，开发出能用于人心脏搭桥的人工血管是这个领域科研人员的终极目标。

接受搭桥手术的病人往往患有动脉粥样硬化、糖尿病等慢性疾病，其组织再生特别是内皮形成更加困难。而且，在病理状态下再生的内皮会发生重构甚至也可能退化。而一氧化氮等重要气体信号分子对于调控血管稳态，抑制病理性血管重构具有重要的意义。

此次研究团队提出的通过缓释重要气体信号分子（如一氧化氮）改善人工血管长期通畅率的研究思路，也适用于其他心血管材料特别是血液接触材料的研发。

而通过仿生材料设计调控内源性干细胞定向迁移分化，从而诱导血管原位再生的思路对于其他组织的修复再生也具有重要的借鉴意义。该技术的成功转化，必将有力推动小口径人工血管的大规模临床应用。

“我们研发的这类新型生物复合人工血管具有广阔的应用前景。我们努力推进它的临床应用，为提高人民健康水平，推进健康中国建设作出贡献。”赵强说。