大脑小胶质细胞“隐藏技能”被发现

◎洪恒飞 周 炜 本报记者 江 耘

高血压是人类健康的隐形杀手，容易诱发心梗、中风等心血管疾病以及神经退行性疾病。《中国高血压防治现状蓝皮书2018版》显示，全国年平均新增高血压患者1000万人。虽然控制高盐、高糖饮食，注意生活作息、保持良好的精神状态等可适当规避高血压，但其相关发病机制和主导因素仍未明晰，限制着临床治疗取得突破。

近日，浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学转化医学研究院研究员史鹏与浙江大学基础医学院研究员沈啸、研究员谷岩三个研究组组成的联合团队首次揭示静息态下的小胶质细胞会通过分泌蛋白PDGFB直接作用于交感神经元上的受体PDGFRa，促进该神经元中编码一种钾电流通道蛋白基因的表达，从而防止其超兴奋，维持正常的交感神经张力和血压。相关研究论文近日发表于国际期刊《免疫》（Immunity）。

沿交感神经系统“顺藤摸瓜”

临床诊疗中，高血压治疗通常需要使用1—3种降压药。目前大部分的降压药主要是通过舒张外周阻力血管，或者减少体内水钠潴留达到降压效果。“即使在几种药物的联合使用下，仍然有部分患者的血压不能得到有效缓解，成为顽固性高血压，这部分患者的比例达到10%以上。”史鹏介绍道。

2010年，《柳叶刀》曾报道了一项临床实验——针对一部分顽固性高血压患者，即在同时使用3种或以上的降压药的情况下高血压仍不能得到缓解的患者，医生用肾动脉交感神经消融术“熔断”支配肾脏的交感神经可以有效缓解患者的高血压。史鹏受此启发，想进一步从交感神经的角度去解析高血压的发病机制。

交感神经是人体自主神经系统的一部分，主要保证人体紧张状态时的生理需要，与之相对应的是副交感神经。二者功能类似油门和刹车对汽车的作用。“具体到心血管系统，交感神经的末梢贴着血管壁生长，它的兴奋会引起血管的收缩。”史鹏说。

据介绍，长期的高血压会导致脑血管内皮损伤以及神经—血管单元偶联障碍，导致临床常见的神经退行性病变，比如阿尔茨海默病。改善支配血管收缩的交感神经张力是缓解高血压的有效手段。

近年来，随着学界对神经退行性疾病研究的深入，小胶质细胞逐渐被揭示是推进神经元损伤的主要因素之一。史鹏表示，单细胞测序、蛋白质组学、表观遗传学等技术在脑神经领域的应用，促使科研人员从细胞分子层面逐渐揭示出小胶质细胞对疾病进程的影响，并以此为突破口提出治疗神经源性疾病全新的思路和靶点。

追踪调控血压的电流通道

“小胶质细胞是大脑中固有的免疫细胞，以往人们对它的认识，主要集中在激活状态，对其在静息状态的功能并不清楚。”史鹏说。

联合团队通过研究下丘脑室旁核中投射到脑干头端腹侧延髓的前交感神经元，发现这群自主神经元受到了周围静息态的小胶质细胞的调控，并首次观察到小胶质细胞在静息状态下会分泌一种蛋白PDGFB。“前交感神经元上正好有这种蛋白的受体PDGFRa。”史鹏说，当接受到来自小胶质细胞的蛋白PDGFB后，前交感神经元上介导钾离子外流的基因就会被激活，从而达到防止神经元过度活跃，维持正常的交感神经张力和血压的效果。

实验中，科研人员特异性地去除神经元周围的小胶质细胞后发现，由于没有来自小胶质细胞的蛋白PDGFB的“安抚”，神经元上促进钾离子外流的基因就无法被“唤醒”，导致小胶质细胞抑制神经元过度活跃的功能无法执行，实验小鼠的血压也因此升高。

“我们有初步的证据提示这一调节机制在整个中枢神经系统中存在一定的普适性。”史鹏说，这项研究中涉及的交感神经上的PDGFR受体是酪氨酸激酶。这种受体的抑制剂是临床中广泛使用的抗肿瘤药物之一，可通过抑制血管新生达到抗肿瘤的效果。目前，临床上发现使用这类药物会导致肿瘤患者血压升高，其中一种药物帕唑帕尼（pazopanib）使用后高血压的发生率高达40%。联合团队在研究中给正常血压小鼠使用相当人体临床剂量的帕唑帕尼后,小鼠就会出现前交感神经元钾电流降低、交感高张、高血压，与临床报道极为相似。

“在该类神经元中过度表达该钾通道蛋白，就能完全消除这一药物引发的高血压。”史鹏认为，此次发现能对这类抗肿瘤药物导致高血压副作用作出部分解释。神经元异常性兴奋导致的疾病有很多，譬如癫痫。此次研究还发现，去除小胶质细胞中的PDGFB或者阻断PDGFR受体加速了小鼠癫痫的进程。