君实生物官宣VV116三期临床结果，试验设计疑点重重引争议

（文/张玉 编辑/马媛媛）5月25日，君实生物在微信官方平台发布消息称，其与旺山旺水合作开发的口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116在一项对比奈玛特韦片/利托那韦片（即Paxlovid，辉瑞公司新冠特效药）用于轻中度新型冠状病毒肺炎伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗的III期注册临床研究（NCT05341609）达到方案预设的主要终点和次要有效性终点。

研究结果显示，相比Paxlovid，患者接受VV116治疗的中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效。此外，君实生物在5月23日发布的公告中披露，公司将于近期与药物监管部门沟通递交新药上市申请事宜。

君实生物公告消息发布的同时，业内关于VV116临床试验的讨论和质疑也蜂拥而至。

研发过程“超速”

VV116引发业内关注的第一点是，其临床试验的研发过程太快了。

公开资料显示，今年3月份，VV116公布3项I期临床研究结果，研究结果显示，VV116在健康受试者中表现出令人满意的安全性和耐受性。这是国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布I期临床数据。

此外，去年，VV116在乌兹别克斯坦完成了一项在中重度新冠肺炎受试者中进行的随机、开放、对照二期临床试验。基于此，2021年12月31日，君实生物宣布，乌兹别克斯坦卫生部已批准VV116的紧急使用授权。

3月16日，君实生物公告显示，已启动一项在中重度新型冠状病毒肺炎受试者中评价vv116对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、对照三期临床研究，并已完成首例患者入组及给药。

有意思的是，据中国临床试验注册中心显示，4月19日，苏州旺山旺水生物医药登记了一项评价VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻-中度新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的多中心、单盲、随机、对照三临床研究（NCT05341609）。根据媒体报道，该研究已于4月底完成患者入组。

根据君实生物介绍，该方案经与监管部门沟通后开展，实际入组822例患者，采用单盲设计，即在研究结束最终数据库锁定前，研究者（包括研究终点评估者）和申办方都不会知道具体的治疗药物分配情况。

其中，主要研究终点为“至持续临床恢复的时间”，次要研究终点包括“截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡）的受试者百分比”等。

临床研究结果显示，VV116用于轻中度COVID-19伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗达到方案预设的主要终点和次要有效终点。

“对新冠口服药开放优先审评通道，监管层的目的很明确，防止患者变成重症，然后降低28天死亡率。这个也是当初研究者发起临床试验的指标终点。”病毒专家常荣山向观察者网表示，该研究直接转到三期临床严格意义上是不合规的。与从2020年就开始研究的另一款新冠口服药普克鲁胺相比，VV116研发的时间相对较短。

安全性引争议

另一方面，尽管君实生物宣称的是VV116与Paxlovid的头对头实验，在业内人士看来，VV116与瑞德西韦（Remdesivir，美国吉利德科学公司研发的新冠肺炎治疗药物）具有紧密关联和相似性。

2020年5月，日本批准了美国吉利德科技公司研发的瑞德西韦作为国内首款新冠肺炎治疗药物，将被用于重症患者治疗。2020年10月22日，美国食药监局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。

由于瑞德西韦可能会产生严重副作用，世界卫生组织曾评估不建议使用该药物进行治疗。2020年11月20日，世界卫生组织发表声明说：不论新冠住院患者病情多严重，都不建议使用抗病毒药物瑞德西韦进行治疗，因为尚无证据表明该药能提高患者生存率或降低患者对呼吸机的需求等。

据悉，口服瑞德西韦的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用药很难发挥药效，因此，只能做成注射液，直接注射进入血液来发挥药效。

常荣山告诉观察者网，VV116和瑞德西韦基是一类化合物，具有一样的骨架，VV116对瑞德西韦分子水平上的基团进行了改进和优化（将瑞德西韦分子中C7位氢原子替换成氘原子，是瑞德西韦的氘代类似物，可称为“氘代药物”），回避了专利，毒性也减低了。但降低毒性不代表没有毒性，“它的毒性比Paxlovid还是要大。”

（注：上图中标红的地方就是VV116和Remdesivir有区别的地方，前药设计改为全聚酯化设计，碱基部分将氢换成D，这种前药设计主要为了口服给药将分子递送进入循环，然后在血浆里转化为右侧的核苷酸形式进入细胞。）

公开资料显示，VV116（中文商品名：民得维）是君实生物在2021年9月与苏州旺山旺水生物医药有限公司合作获得的新药，属于RNA聚合（RdRp）酶抑制剂，与吉利德的瑞德西韦、默沙东的Molnupiravir属于同类药物。

目前，业内公认的对新冠病毒抑制效果最好的靶点是3CL蛋白酶，不是RNA聚合酶（RdRp）。从安全性到疗效，真实世界数据显示，当下抗新冠最佳的口服药是Paxlovid，这也是NMPA在今年3月有条件批准Paxlovid在中国上市的最重要原因。

值得一提的是，Paxlovid用来治疗具有极高住院风险的轻症患者，但建议人群为成人，不适用于孕妇、哺乳期妇女及未成年人。多项试验结果表明，Paxlovid具有一定的毒副作用，主要表现在可能会引起味觉受损、腹泻、高血压和肌肉疼痛等副作用，并且不推荐严重肾或肝功能损害者使用。

“VV116虽然有专利，但是它没有全球专利。氘代可以申请专利，但是在药物行业里，氘代本质上还是仿制，它并不是一个全新的化合物。VV116跟瑞德西韦的结构相似，改变了给药途径，从静脉输注改为了口服，进行新冠治疗。武汉病毒所申请的是瑞德西韦用途专利，并不是药物的产品专利，一般认为是很弱的专利，只是新冠治疗的用途专利。”常荣山表示。

除了安全性和专利的问题，VV116此次三期临床试验设计中的单盲、没有重症患者、采用口服给药方式等方面也都引发较多争议。

市场空间有多大？

根据我国药品注册相关的法律法规要求，药物需完成临床研究并经国家药监局审评、审批通过后方可生产上市。君实生物在5月23日发布的公告中披露，公司将于近期与药物监管部门沟通递交新药上市申请事宜。

加速进入市场的背后，在部分券商机构看来，VV116面临着巨大的市场空间。

国盛证券分析指出，VV116如在国内获批上市用于新冠肺炎治疗，销售峰值将超过200亿元，项目DCF价值超过700亿元，且未计入政府采购、提前备货及海外市场空间。

不过，VV116的生产过程不可避免地面临诸多难点。比如，民生证券分析指出，vv116合成路径涉及九步反应，由两种起始反应物（52-5和43-1）合成关键中间体49-1。起始物质2（43-1）为碘化物，化学性质不稳定，向后反应可得到vv116，此过程有一定合成难度，需要-120℃低温以及氘代等反应。

此外，根据ChemicalBook数据显示，关键中间体49-1克级价格达到千元以上，目前整体反应收率较低，未来随着工艺优化有望大幅提高合成路径整体收率，进而提高产能以及毛利情况。

据悉，2021年底，君实生物全球总部和全球研发中心建设项目在位于浦东的上海国际医学园区内正式启动奠基。根据浦东新区宣传部透露，目前君实生物位于上海临港新片区的生产基地已完成药品生产环境恢复并启动多款商业化和临床阶段产品的大规模生产。

此外，今年5月19日，5月19日晚间，海正药业发布公告称，其与上海旺实生物签订《战略合作协议》及《委托生产框架协议》，双方拟在小分子创新药VV116的产品加工、生产、国际注册、市场开发等领域建立战略合作关系。旺实生物正是君实生物的子公司。

不过，也有专家质疑，在当下新冠病毒感染死亡率（Infection Fatality Rate，缩写为IFR）大大降低的情况下，君实生物VV116到底能分得多大的蛋糕。

今年4月24日，上海新冠肺炎救治专家组组长、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在接受人民日报专访时表示，今天，即便把基础疾病死亡的病例计算在内，上海总病死率维持在0.0178%（87/48.8万），而其中新冠重症肺炎死亡占比很低。

张文宏提到的0.0178%指的就是感染死亡率。与病死率（CFR，指某种病毒导致的死亡人数除以已确诊人数）不同，感染死亡率指的是某种病毒导致的死亡人数除以所有感染人数。相比之下，季节性流感的感染死亡率介于0.01%和0.05%之间。

“2022年上半年，陆陆续续的真实世界数据，流行病回溯研究都揭示了一个非常重要的信息：新冠病毒的感染死亡率已经跟感冒差不多了，常识里，一般不会有人用口服药来预防感冒的死亡。我认为新冠口服药对疫情防控不会起到特别大的作用了，一老一小打疫苗（老人、儿童要打疫苗）才是重点，压宝在口服药上，到头来将会是一场空。”常荣山表示。

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