磺胺类药物的传奇_风闻

自从有了人类，致病菌始终威胁人类的健康，人类也一直在和致病菌做着斗争。磺胺类药物发明于上世纪30年代，是人类历史上最早发现的合成抗菌药，用于临床已近90年之久。

20世纪初，人类医学已经有了大幅进步，知道致病微生物的危害，已经采用酒精、甲酚皂等对环境进行消毒，对手术刀、手术剪等器械用灭菌锅进行灭菌。人体细菌细菌感染就不同了，毕竟和消毒器械、环境不一样，需要杀死细菌的同时，保证人体的安全。在20世纪初的第一次世界大战和各场局部战争中，许多伤员进行了成功的手术，但却死于细菌感染导致的败血症等并发症。直到20世纪30年代，人类在和细菌的战斗中逐步开始占据上风。德国科学家多马克发明了第一个磺胺类药物“百浪多息”，开创了合成抗菌药物新时代。多马克因此获得了1939年诺贝尔生理学和医学奖。

百浪多息是世界上第一个合成抗菌药，它的发现与染料化学的发展有着密切的关系。1856年，英国化学家威廉·珀金在进行奎宁的合成研究时偶然发现了苯胺紫。后来德国病原微生物学家罗伯特·科赫利用苯胺类染料为细菌染色并成功发明了细菌染色法（染色的目的是为了便于观察和鉴别细菌），在此过程中他发现了某些合成染料对细菌具有抑制作用，启发了科学家们研究合成染料的抗菌作用。

格哈德·多马克（Gerhard Domagk）出生在德国勃兰登的一个小镇。他的父亲是小学教师，母亲是家庭妇女。因为家境清贫没钱供孩子们读书，多马克直到14岁时才上了小学。他学习非常努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院。第一次世界大战爆发后，多马克参军成为一名军医。战争结束后，多马克重新回到医学院继续学习。军医的经历使他的学习和研究非常受益，并顺利取得了医学博士学位。

                                                                               格哈德·多马克（Gerhard Domagk）(1895—1964）

1927年，多马克应聘出任拜耳公司病理学和细菌学实验室的主任，开始了抗菌药物的研究工作。拜耳公司是国际制药巨头，神药阿司匹林的原研制造商，2022年世界500强第271名。多马克把染料合成和新药筛选的研究结合起来，合成了一千多种偶氮化合物。多马克不厌其烦地逐个进行试验，当时人类研究研究药物抗菌性的方法比较粗放，只是在试管和培养基中观察药物的杀菌作用。多马克则使用从患者身上得到的细菌，建立了小白鼠的疾病模型，以小鼠为动物模型进行偶氮染料的体内抗菌效果研究。当体外试验结果出现阴性（没有显示抑菌作用）的时候，他并不放弃，而是继续在小鼠身上再行试验。他的研究持续了5年之久，而盼望中的新药却没有出现。1932年圣诞节前的一个夜晚，多马克用一种红色染料4-(2,4-二氨基苯基)偶氮苯磺酰胺（商品名：百浪多息）放在试管中试验。但是实验结果还是阴性，没有显示抗菌效果。已经习惯了失败的多马克还是继续实验，给链球菌感染的小白鼠注射了百浪多息，结果奇迹发生了，感染了链球菌的小白鼠竟然治愈了。他惊奇地发现红色的染料百浪多息对治疗溶血性链球菌感染具有很强的疗效，试验初步成功了。

在发现了百浪多息良好的抗菌药用价值后，接着多马克又研究了它的毒性，发现它对小白鼠和兔子的毒性都很小，使用相当安全。多马克决定对其做进一步的研究以用于人体治疗。恰在此后不久，多马克的女儿玛丽因为手指花刺刺破受了感染，全身发烧，眼看感染恶化成了败血症。请了多为医生治疗都没有改善，玛丽出现昏迷的症状。多马克把玛丽伤口的渗出液和血液涂在玻璃片上，放在显微镜下观察，他发现感染玛丽的事链球菌。此时他想到了桔红色染料“百浪多息”，只有它能消灭可恶的链球菌。但是“百浪多息”并未在人体上做过实验，在人体内是否有效，对人的毒性怎样，这样都是盲区。但在此时他别无选择，抱着孤注一掷的心态，决定在女儿身上进行试验。奇迹再次发生了，当桔红色的“百浪多息”注射到女儿身上之后，他女儿的感染很快就被控制住了，不久之后就恢复了健康。多马克用自己新发现的这种抗细菌药物挽救了爱女的生命的消息不胫而走。随后，经过进一步的临床试验研究，1933年，该药被推向市场，它的抗菌效果非常好。由于多马克创造性的工作，磺胺类药诞生了。这种药具有强烈的抑菌作用，在控制感染性疾病中疗效很好。很快世界上都知道了百浪多息这种新药并投入使用。当1935年百浪多息成功挽救美国总统罗斯福的儿子、小F.D.罗斯福时，这种新药获得了更大的名气。当时这位病人因为细菌感染而生命垂危，用了百浪多息治疗后转危为安。

百浪多息良好的人体抗菌效果引发了偶氮染料抗菌作用研究的热潮，百浪多息这种桔红色的染料化合物是由含有一种偶氨染料与一个磺胺基结合而成，起初科学家以为百浪多息分子中的染料生色基团偶氮基是使其产生抑菌作用的有效基团，后来才发现只有含磺胺的偶氮染料才有抗菌作用，而没有磺胺基团的偶氮染料则无抗菌活性。

1936年，巴斯德研究所（时任所长为博韦，因抗组胺药和箭毒的研究获得1957年诺贝尔医学和生理奖）科学家的共同研究发现：原来百浪多息在体内能分解出磺胺基团对氨基苯磺酰胺。研究发现，合成的磺胺具有明显的体外抗菌活性并且服用百浪多息的病人尿液中可分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺，酰化反应在体内代谢过程中的十分普遍，人们确定百浪多息实际只是一种前药。所谓前药，也称前体药物、药物前体等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。百浪多息在体外没有任何活性，这就是此前的研究者以及多马克在做百浪多息的体外抑菌实验显示阴性的原因。幸好多马克没有轻易放弃，而是进一步做了小白鼠的体内实验，才发现了它的抗菌效果。原来百浪多息在体内能够转化为具有抗菌活性的对氨基苯磺酰胺。对氨基苯磺酰胺这种化合物早在1908年已经发现，化学家在当时认识它已有三十年左右的历史。但此前人们都只是把它当作一种染料原料来研究，只有多马克开创性的研究才使之成为一种抗菌神药。

磺胺结构式

1939年，多马克被选定为该年度诺贝尔生理学和医学奖得主，多马克表示接受颁奖，可是领奖之路却充满艰辛。当时的德国元首希特勒对诺贝尔授奖委员会十分恼火，因为该委员会将1935年的诺贝尔和平奖授予一个被关在集中营里的德国反法西斯和平主义者奥西茨基。因此希特勒的纳粹德国禁止德国人接受诺贝尔奖，并以德国国家艺术与科学奖取而代之。希特勒的秘密警察盖世太保软禁了多马克，多马克在11月份被迫拒绝接受领奖。直到8年后的1947年才举行授奖仪式。按照规定，诺贝尔奖的奖金部分只可为得奖人保留一年，一年后将充入诺贝尔基金；不过诺贝尔奖的奖章和对获奖者表示敬意的仪式则可为得奖人长期保留。直到1947年，多马克才访问了斯德哥尔摩并接受了诺贝尔奖，可因为时隔太久，多马克并没有得到奖金。

进一步的药理研究表明，细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。人体可以从食物中摄取叶酸，磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢。

对氨基苯甲酸和磺胺对比

为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性，欧美各国的科学家对其结构进行了多方面的改造，合成了数以千计的磺胺化合物（据1945年统计，达5000多种），从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药。1956年第一个每日只服一次的长效磺胺-磺胺甲氧嗪（3-磺胺-6-甲氧哒嗪）的出现,使磺胺药的应用有了新的发展。以后，又出现一些每日服二次的中效磺胺，如磺胺甲恶唑，即新诺明(SMZ),并阐明了磺胺嘧啶的构效关系。此外,还发现两个超长效品种：2-磺胺-3-甲氧吡嗪（可每2～3天服用一次），2-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶（每周服一次，故称周效磺胺）。60年代，发现了抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶(TMP),可增强磺胺药的抑菌作用达数倍至数十倍，并扩大抗菌范围，使磺胺药的医疗地位又得到了加强。

磺胺类药物作用机理图

后来随着青霉素等抗生素药物的相继发现而使之临床应用减少，但是磺胺类药物在抗菌药领域仍然占有一席之地。用“磺胺”为关键词在国家药监局网站上检索，有1848条结果，包括了各种剂型。此外，磺胺药临床应用中，发现有些品种具抑制碳酸酐酶的作用，有的则有降血糖的副作用。经过系统的化合物合成与筛选，又开发出了氢氯噻嗪为代表的磺胺类利尿药和以格列齐特为代表的磺胺类口服降血糖药。磺胺类药物在更广泛的领域为人类服务。

                                                                                                   氢氯噻嗪

                                                                                      格列齐特