发现PD-L1靶向嵌合开关受体增强CAR-T细胞对胸膜和腹膜转移的疗效_风闻

​胸膜和腹膜转移伴恶性胸腔积液(MPE)或恶性腹水(MA)常发生于晚期来源于肺、乳腺、胃肠道和卵巢的实体肿瘤患者。CAR-T细胞的区域传递是控制肿瘤在浆膜腔播散的一种新策略。然而，恶性积液构成了一种免疫抑制环境，可能诱导CAR-T细胞功能障碍。

2022年11月19日，四川大学王永生及李丹共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“A PD-L1-targeting chimeric switch receptor enhances efficacy of CAR-T cell for pleural and peritoneal metastasis”的研究论文，该研究表明PD-L1靶向嵌合开关受体可以增强CAR-T细胞对胸膜和腹膜转移的疗效。该研究证明了MPE/MA的细胞和非细胞成分都显著抑制了传统的第二代CAR-T细胞的抗肿瘤细胞毒性，这主要是由于MPE/MA环境中CAR-T细胞增殖和细胞因子产生的损害。有趣的是，作者发现PD-L1在新鲜分离的MPE/MA细胞上广泛表达。基于这一特性，一种新型PD-L1靶向嵌合开关受体(PD-L1.BB CSR)可以与PD-L1结合，将抑制信号转换为附加的4-1BB信号。当与第二代CAR，PD-L1共表达时。

BB CSR修饰的CAR-T细胞在培养基和MPE/MA环境中表现出优越的适应性和增强的功能，在异种移植模型中导致胸膜和腹膜转移瘤的快速和持久的根除。进一步的研究发现，T细胞激活、增殖和细胞毒性相关基因表达升高，作者确认PD-L1单链抗体和4-1BB胞内结构域是PD-L1的两个重要组成部分。BB和CSR，都是CAR-T细胞功能改善的必要条件。总之，该研究揭示了PD-L1.BB CSR修饰的双靶向CAR-T细胞的临床应用。基于该研究，一项I期临床试验在胸膜或腹膜转移患者中启动(NCT04684459)。

在过去的几年里，细胞毒性和免疫治疗药物的局部给药已成为一种有前途的治疗方式的胸膜和腹膜转移。值得注意的是，最近的一项I期临床试验报告了区域递送间皮靶向嵌合抗原受体(CAR)-T细胞与抗程序性死亡受体-1(PD-1)药物派姆单抗联合治疗恶性胸膜疾病有良好的抗肿瘤疗效和耐受性。尽管CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的成功，但在实体肿瘤中效果却差得多。更重要的是，某些类型癌症患者的术后复发通常局限于胸膜或腹膜腔，例如恶性间皮瘤、肺癌、胃癌，尤其是卵巢癌。因此，局部输注CAR-T细胞可能为这些患者提供有希望的选择。

CAR-T细胞在胸膜/腹膜腔的虚拟治疗方案（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）然而，当CAR-T细胞被注入胸腔或腹膜腔治疗转移性肿瘤时，由于MPE/MA难以完全排出，且含有高水平的免疫抑制细胞因子和细胞，CAR-T细胞必须适应复杂的免疫抑制环境，并经常会遇到恶性积液。此外，多项研究发现MPE/MA可诱导肿瘤细胞和免疫细胞过表达程序性死亡配体1 (PD-L1)，而PD-L1与不良预后密切相关。回顾性研究表明，在PD-L1≥1%的非小细胞肺癌(NSCLC)以及dMMR/MSI-H转移性结直肠癌和胃癌中，PD-L1抑制剂的疗效被MPE/MA显著削弱，导致PFS和OS缩短。不良结果可归因于MPE/ MA诱导的效应T细胞功能障碍。总之，这些报告强调了基于环境的CAR-T细胞优化的必要性。在本研究中，设计了一种新型PD-L1.BB CSR修饰的双靶向CAR-T细胞系统，解决了MPE/MA伴免疫抑制胸膜和腹膜转移环境的挑战。这种治疗策略显著提高了CAR-T细胞的适应性，并显示出临床转译的巨大潜力。由于肿瘤细胞和表达PD-L1的肿瘤相关免疫细胞可以在各种肿瘤微环境中观察到，双靶向CAR设计可能为实体肿瘤中的CAR-T细胞治疗策略提供广泛的解决方案。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01198-2