中国的新冠多价疫苗，也快来了_风闻

最近两个月，新冠疫苗有点新气象。

首先，是第4剂疫苗来了。

美国、加拿大、欧洲、澳洲、日本、韩国、以色列、新加坡、中国香港和台湾，都已经开始接种第4剂疫苗。

美国从9月份开始给国民提供第4剂新冠疫苗。美国使用的主要是mRNA疫苗，第1剂和第2剂叫做基础免疫，第3剂叫加强免疫，这3剂使用的是基于原始毒株的疫苗。第4剂使用的是基于原始毒株+奥密克戎株的2价疫苗，目前已经接种2000万人，不过老年人的接种率只有20%。

为了鼓励国民接种第4剂疫苗，拜登总统于10月25日接种了第5剂，相关视频也大大方方地公布出来了。拜总统的一段话讲得不错，陶医生高度赞同，他说：

有许多可以减少感染去世的方法，我们拥有疫苗和治疗手段，这些都与政治无关，「但这关乎你和你所爱人的健康」。

美国几个前任总统和现任总统，都公开承认接种疫苗或公开了接种疫苗的视频。对于宣扬疫苗阴谋论者来说，这是一种有力的回应。中国也有一小拨担心疫苗安全性、总是纠结于“领导先上”的网友，对于他们也是一种参考。

中国虽然还没有明确接种第4剂疫苗的计划，但在疫情不乐观的新疆部分地区，已经开展第4剂疫苗接种，只是比较低调。

10月21日的乌鲁木齐市疫情防控发布会上，陈小兵主任医师明确提到：为进一步夯实重点人群的免疫屏障，按照自治区紧急加强免疫工作的部署安排，为本市≥18岁、加强免疫接种满6个月的重点人群接种吸入疫苗。

乌鲁木齐市的这次接种任务，从定性来说叫做【紧急加强免疫】，但从剂次数来说就是【第4剂】。

一位新疆的微博大V@新疆何淼，也晒出了一份伊宁市接种第4剂的手机电子接种凭证，明确无误地显示为第4剂。

目前，全国各地疫情此起彼伏。如果新疆接种第4剂的安全性和效果都经受住考验，其他疫情地区也很可能陆续开展第4剂接种。

然后，是第二代疫苗也来了。

第二代疫苗有两条技术路线：

A路线是多价疫苗，就是把原始毒株和一种或多种变异株组合在一起做成疫苗，扩大疫苗的火力覆盖范围。目前获批的是2价疫苗，更多价疫苗也在研发中。

B路线是改变接种途径，在注射接种之外另起吸入接种，好处是有粘膜免疫，理论上可以在病毒落到呼吸道表面的第一时间消灭之，有可能实现良好的预防感染效果，而不仅仅是预防重症与死亡。

A路线和B路线互不排斥。如果实践证明两者都比第一代疫苗更好，可以结合起来，做成吸入的多价疫苗。

A路线的多价疫苗是一种传统思路，现役的多价疫苗有：脊灰2价/3价疫苗、流感3价/4价疫苗、肺炎13价/15价/20价/23价疫苗、流脑单价/2价/4价疫苗，轮病单价/5价疫苗，宫颈癌2价/4价/9价疫苗。

有没有眼花缭乱的感觉？这些都是已上市的疫苗，非常成熟、效果和安全性都很可靠。因此，新冠疫苗采取多价路线也顺理成章。

国外目前用的多价疫苗，全部基于mRNA技术。mRNA疫苗的常见不良反应发生率高，还有罕见的心肌炎/心包炎，如果做成多价疫苗并反复接种，安全性到底如何，还需继续观察。

陶医生的意思是，mRNA疫苗毕竟才使用两年，我们对其安全性的把握远不如其他传统技术疫苗，这并不是在质疑mRNA疫苗的安全性。前面提到的那些现役多价疫苗，其技术有活疫苗、灭活疫苗、多糖疫苗、蛋白疫苗、重组蛋白疫苗，这些技术路线的应用历史超过30年，安全性非常有把握。

就新冠疫苗而言，在安全性、有效性、成本方面较为平衡的技术路线，陶医生一直认为是重组蛋白疫苗。所以，基于重组蛋白路线去研发多价疫苗，我是非常看好的。

国内研发重组蛋白多价疫苗最快的，应该是神州细胞。

神州细胞有两款在研新冠重组蛋白疫苗：2价疫苗（Alpha毒株+Beta毒株）和4价疫苗（Alpha, Beta, Delta和Omicron），且使用了创新佐剂，刺激免疫应答的效果优于传统的氢氧化铝佐剂。

在前期的研究中，神州的2价疫苗显示出非常广谱的病毒中和效应：针对检测的全部14种主要变异株，中和抗体效价比两个对照的单价疫苗高2~21倍。

                                                接种三种疫苗后，小鼠对14种主要变异株的中和抗体

最近，根据神州细胞披露的数据，对接种过2剂灭活疫苗或mRNA疫苗者序贯加强1剂2价疫苗，其针对Delta和Omicron变异株的真病毒中和抗体水平，平均每月下降15%（有文献报道其他新冠疫苗第3针加强免疫后，中和抗体水平平均每月下降约30%）。

按2价疫苗序贯加强后第28天的中和抗体水平（1000～4000）和平均每月15%的衰减速率推算，其加强免疫后12个月时中和抗体仍可维持在170-678的较高滴度值，远高于文献报道50%防感染所需中和抗体滴度下限值25.6。

另外，神州细胞的4价疫苗也已经在阿联酋开展Ⅲ期临床试验，成为全球首个进入临床Ⅲ期研究的奥密克戎疫苗。

这个临床Ⅲ期研究共入组1800名健康志愿者，其中已种2～3剂灭活疫苗组1350名（阳性对照为国药灭活疫苗），已种2～3剂mRNA疫苗组450名（阳性对照为辉瑞mRNA疫苗），神州细胞的2价疫苗、4价疫苗、和阳性对照疫苗（灭活疫苗或mRNA疫苗）按1:1:1比例随机分配入组。

目前，已经完成灭活疫苗组的数据分析，并于10月18日公示（https://t.cn/A6oNA8eW），mRNA疫苗组的分析尚未完成。现将灭活疫苗组的部分结果介绍如下：

【安全性】

2价疫苗、4价疫苗和灭活疫苗各加强1剂，在安全性方面三者的差异没有统计学意义，且结果与2价疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果高度一致。

【针对Omicron两个变种的免疫效果】

2价疫苗、4价疫苗和灭活疫苗各加强1剂在接种前和接种后28天采血，采用真病毒检测针对Omicron BA.1和BA.5的中和抗体滴度，比较接种后与接种前的抗体提升倍数。各研究组还分为全组和亚组，亚组为接种前中和抗体＜20者。

可以看到：

针对BA.1的中和抗体，灭活疫苗全组和亚组分别提升了2.4和16倍，2价疫苗分别提升了19.4和300.4倍，4价疫苗分别提升了28.1和491.5倍。

针对BA.5的中和抗体，灭活疫苗全组和亚组分别提升了2.1和22.6倍，2价疫苗分别提升了15.9和312.1倍，4价疫苗分别提升了21.1和394.8倍。

结论：免疫效果方面，4价疫苗优于2价疫苗，2价疫苗远优于灭活疫苗。

9月初，国家药监局批准了两款新冠疫苗用于加强免疫，一款是康希诺生物的吸入疫苗（第二代疫苗），一款是丽珠生物的重组蛋白疫苗（第一代疫苗）。这两款疫苗都是单价疫苗，且针对的只是原始毒株（Alpha毒株），面对Omicron变异株，它们的火力多少让人有点担心。

以陶医生对疫苗的深刻理解，神州细胞的2价/4价疫苗都属于第二代疫苗，从免疫效果上完全有资格批准紧急使用加强免疫，特别是4价疫苗。关键是：新冠疫苗还不完美，所以需要饱和式研发，任何比现役疫苗更有优势的疫苗，都应该得到重视。

也许纠结在于佐剂。

现役国产疫苗里，要么没有佐剂，要么只有最传统的氢氧化铝佐剂，没有任何采用新佐剂的国产疫苗获批过。

使用新佐剂的进口疫苗，倒是批准了不少，包括：使用类病毒体佐剂的甲肝疫苗、使用MF59佐剂的流感疫苗、使用AS04佐剂的宫颈癌2价疫苗，使用AS01B佐剂的带状疱疹疫苗。

神州细胞的2价重组蛋白疫苗使用一种水包油佐剂，和曾获批的佐剂流感疫苗里的MF59佐剂非常相似，安全性应该有很大把握。

如果说，要开启国产疫苗的新佐剂时代，我认为神州细胞的第二代新冠疫苗——多价重组蛋白佐剂疫苗，可以成为一个坚实的起点。

我也希望，早日看到第二代新冠疫苗把第一代新冠疫苗拍在沙滩上。