胰腺不是无菌器官？Cell子刊：胰腺肿瘤中存在微生物预示着更差的预后_风闻

众所周知，细胞是构成人体的基本单位，但微生物在人体内的数量要比细胞的总数还要多，它们大量定植在胃肠道、口腔和皮肤等器官上，与人体之间形成了一种微妙的共生关系：或促进健康；或导致疾病，包括肿瘤发生。此前，科学家们已经在多种类型癌症中检测到微生物，包括那些以前被认为无菌的器官中，如胰腺。然而，微生物影响人类肿瘤发生或抗肿瘤反应的潜在机制仍难以捉摸。

近日，发表在《Cancer Cell》上的一项新研究中，来自罗格斯大学高级生物技术和医学中心和罗格斯癌症研究所的研究团队开发了宿主-微生物组相互作用的单细胞分析方法，在一部分肿瘤中鉴定出与体细胞相关的细菌，这些细胞相关细菌的存在预示着更差的预后。该研究为特定肿瘤难以治疗的原因提供了新的见解。

目前，胰腺癌是最消化道常见的恶性肿瘤之一，由于难以治疗且预后极差素有“癌症之王”的称号。

在这项新研究中，该团队尝试探索胰腺肿瘤中是否存在微生物，以及它们是否会对癌症进展或治疗产生影响。近期已有研究发现，细菌和真菌可以转移到胰腺并诱导局部和全身变化，从而促进胰腺导管腺癌（PDA） 的发展；PDA中的微生物组也可能对治疗产生耐药性；此外，来自长期PDA幸存者的肿瘤中检测到越来越多样化的的微生物组以及与微生物肽同源的肿瘤新抗原。然而，研究肿瘤中的微生物十分困难，部分原因是微生物组组成在个体之间存在很大的差异，鲜有模型系统可以充分再现人体中肿瘤-微生物组的相互作用；而且，微生物的足迹太过细微导致无法可靠地被检测到。

为此，该团队开发了宿主-微生物组相互作用的单细胞分析（SAHMI）方法，这是一种系统恢复和降噪人类临床组织中的微生物信号并以单细胞分辨率评估宿主-微生物组相互作用的“管道”。他们使用复杂的软件筛选了数百万个RNA序列，确定了哪些可能代表人类基因，哪些来自于微生物。

在该研究中，研究人员展示了SAHMI的实用性。首先，他们要确定使用scRNA-seq是否可以在人类胰腺导管腺肿瘤中检测到微生物序列，以及如何将它们的图谱与使用不同测序方法的图谱进行比较。研究人员使用scRNA-seq和全基因组测序（WGS）分析了4个肿瘤，用RNA-seq和16S-rDNA-seq分析了14个肿瘤和正常的相邻组织。在所有样品中均检测到了细菌，并且使用两种测序技术测定的细菌图谱显著相关。

随后，他们对两个独立的大型胰腺肿瘤队列进行了研究，在55个胰腺样本中有48个（87%）检测到微生物，其中一些肿瘤内存在与特定类型细胞相关的细菌，而正常胰腺组织中基本上没有这些细菌。这些细菌的存在与细胞类型特异性基因表达和通路活动有关，包括细胞运动和免疫信号。

两个队列中最常见的细菌是弯曲杆菌属（Campylobacter spp.），已知它们会引起胃肠道和全身炎症；其他细菌包括具核梭杆菌（F. nucleatum），它与结直肠癌的肿瘤发生密切相关，以及与胰腺癌相关的口腔微生物纤毛菌属（Leptotrichia spp.）和与胰腺病理学相关的肠道病原体艰难梭菌（Clostridium difficile）。

这些细菌主要位于肿瘤细胞内，其丰度与肿瘤相关的细胞活动存在联系。该研究发现的微生物特异性特征能够预测恶性肿瘤的进展和不良预后。

胰腺肿瘤内的微生物足迹提出一个问题，即存在于体内的免疫细胞是对癌症还是对微生物产生反应。研究结果表明，免疫反应主要针对肿瘤中的微生物，而不是癌细胞。

总之，这些发现为胰腺癌难以治疗的原因提供了新的见解，更好地理解这些相互作用有助于为这种难以治疗的癌症开发新的治疗方法。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.009