研究人员制造出致死率80%的“毒王”是怎么回事？_风闻

撰文 | Y博的科普园

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致死率80%的出处

很多人在传“美国实验室制造出致死率80%新冠毒王”的新闻。随手搜了一下中文：

没被病毒病死，也得被这类标题吓死。这些都是搬运了英国的八卦报刊《每日邮报》（daily mail）：

搬运的效率还真高，人家17号才原创，不到24小时就进口上市了。一看就是把入境隔离给免了。

无论中英文，这些文章都是夸大其词。它们抓住了一项研究里小鼠中80%的致死率——标题里的致死率就是这么来的。但这是实验小鼠里的致死率，不代表人体的情况。

此外，这类文章也都在说实验室制造了更厉害的新冠病毒株，每日邮报的原文还暗示新冠起源也与此类实验有关，这更是没谱的阴谋论。下面我们就分析一下这个研究，看看所谓的毒王、实验室制造到底是怎么回事。

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80%致死率的背景

想了解这类标题党中所说的毒王的真相，我们必须回归到原始的研究。这是10月14号上传到bioRxiv的预印版文章，来自波士顿大学[1]：

这个研究的目的是什么呢？原文标题说得挺明白，是分析S蛋白在奥密克戎（BA.1亚株）的致病性（pathogenic）与免疫原性（antigenic）中的作用。

三年疫情，S蛋白已经成了家喻户晓的名字，它是新冠病毒侵入人体的关键蛋白，也是人体对新冠病毒形成免疫防护的关键，参考这个示意图[2]：

S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合，介导了新冠病毒入侵人体细胞的过程。同时针对S蛋白的免疫反应，如中和抗体，也是包括疫苗以及自然感染在内，对新冠起免疫防护的关键。

奥密克戎免疫逃逸严重的原因是这个病毒株系在S蛋白上出现了大量突变，让病毒可以突破疫苗以及过往感染形成的免疫屏障。不过这种免疫逃逸不是完全的，突破的免疫屏障主要是防感染，防护重症仍然非常有效。

可是新冠不是只有S蛋白，就结构蛋白而言——形成病毒颗粒的蛋白，还有N，E，M。除结构蛋白外，还有不构成病毒颗粒但在病毒生命周期里起作用的病毒蛋白，比如RNA复制酶RdRp，这些被归为非结构蛋白——NSP。

免疫逃逸或许主要取决于S蛋白，但致病性呢？除S蛋白外，其它病毒蛋白就完全无关吗？其实科学家之前也发现一些NSP与逃避包括干扰素在内的先天免疫攻击相关。所以非S蛋白也和病毒生存、适应有关系。

波士顿大学的研究就是在实验室里分析，把奥密克戎的S蛋白换到原始株的骨架上，构建出来的病毒会是什么样子。这样能帮助回答一个问题：S蛋白之外的病毒骨架，对病毒的复制能力、致病性等特征有多大影响。

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毒王？

奥密克戎致病性降低的研究以往已经有很多了。一个重要机制是奥密克戎促进细胞融合的能力比以往的德尔塔突变株弱，比如这个研究[3]：

类似研究不少，可以说是互相验证。这些研究发现的促进细胞融合能力弱源于S蛋白上的突变，被认为可以解释奥密克戎在动物模型里攻击下呼吸道（肺）能力弱，最终表现为致病性弱。

不过这些研究用来比较的病毒株是怎么来的呢？是正经分离出来的奥密克戎，德尔塔和原始株。实际的区别也就不仅是S蛋白上的区别，还带着其它病毒蛋白——包括各种NSP上的差异。

波士顿大学的研究换了手段，直接在原始株病毒上，把S蛋白那段基因换成奥密克戎版，这就做出了一个奥密克戎/原始株嵌合体[1]：

Omi-S就是带有原始株（WT）骨架和奥密克戎（omicron）S蛋白的嵌合体

比较原始株、奥密克戎和实验室构建的嵌合体，研究人员发现了什么呢？嵌合体在细胞内的复制能力比奥密克戎强，比如这个人肺上皮细胞里的病毒复制：

嵌合体感染细胞48与96小时后，病毒量比奥密克戎高，反映了复制能力更强，但还是弱于原始株。从这个结果就能做如下推断了：S蛋白上的突变影响了病毒在人体细胞内的复制能力，可奥密克戎在非S蛋白上的突变也有贡献。

致病性如何呢？研究人员用了K18-hACE2转基因小鼠模型，也就是转入了人体ACE2基因的小鼠（新冠与小鼠ACE2亲和力不好，没法感染，只有转入人体ACE2才能有效感染，成为可用的模型）。结果发现嵌合体病毒的致病性比奥密克戎更强：

K18-hACE2小鼠对新冠原始株高度敏感，实验里存活率是0，不过奥密克戎在这个模型里不敏感，体重都没减少。嵌合体恢复了不少致病性，存活率20%。这也是所谓致死率80%的来源。

动物模型的结果其实和前面的细胞实验一样，都是告诉我们，奥密克戎的致病性改变，不仅是S蛋白上的变化，还有非S蛋白的突变作用。

但这是所谓的毒王吗？小鼠里80%的致死率意味着什么？这个模型里原始株是100%致死，可原始株在人里是100%致死吗？80%致死率，真就是个标题党。

一些人可能会说，这个嵌合体病毒比奥密克戎致病性强，又有奥密克戎的免疫逃逸（S蛋白一样），那还不是毒王吗？

个人认为这还真是杞人忧天，还记得德尔塔和奥密克戎的融合体吗？比如这个新闻：

德尔塔致病性比波士顿大学实验里用的原始株更强。可这个Deltacron怎么样了？成了致病性传染性双强的毒王了吗？营销号们贩卖完焦虑后不久就悄无声息地糊了吧？

波士顿大学做的嵌合体病毒，只能说在实验环境下把致病性往原始株方向恢复，同时保留了奥密克戎的免疫逃逸特征。可这足以让该病毒株在各种病毒株里占据竞争优势？参考Deltacron，悬。

在各种病毒株里占据竞争优势，是综合的适应性有优势，复制能力、传播速度、免疫逃逸、隔代时间等等都在起作用。从原始株到奥密克戎，非S蛋白上的突变也是经自然选择的压力“筛选”出来的。你以为把这些非S蛋白突变改回去，做个原始株奥密克戎嵌合体，病毒就成毒王了？要这样就能当毒王，当初这些突变咋出现的？病毒也摆烂，不思进取？

波士顿大学的研究就是告诉我们非S蛋白也在新冠的致病性上有作用，需要关注那些突变，不是说怎么就能弄出个毒王。

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不是实验室制造新冠

波士顿大学这个研究之所以被《每日邮报》看上，出发点其实是想炒作“功能增强”研究，即gain of function research，指那些让病毒增加致病性、传播力的研究。在新冠疫情暴发后，病毒起源于实验室的阴谋论甚嚣尘上，虽然如今有大量研究指出这类阴谋论不符事实，但热衷推断此类说法的人仍然是乐此不疲。

而对于这些阴谋论爱好者们来说，找到实验室做功能增强研究，就相当于找到了科学家制造“更强病毒”的证据，可以支持自己的实验室起源说。

对于这样的炒作，波士顿大学也发了新闻稿[4]：

波士顿大学与相关研究人员都指出《每日邮报》的报道并不准确，这项研究的目的只是分析病毒致病性由哪些因素影响，不是为了制造更强的病毒，而且实验也是在合规的安全措施下进行。

有必要指出的是，类似的研究之前就有，比如一个今年8月发表在PNAS的文章[5]：

这篇文章与波士顿大学的研究在部分实验思路、方法甚至结论都很相似。比如分析了把阿尔法、贝塔、伽马株的S蛋白放到原始株骨架上，在K18-hACE2小鼠中的致病性有什么变化：

结论也是非S蛋白对病毒的致病性有贡献。注意该研究中发现把伽马株（P.1）的S蛋白放在原始株骨架上增加了致病性，最后该嵌合病毒被销毁。

波士顿大学的研究有争议的一点是未将研究计划事先知会NIAID，而功能增强研究需要提前告知并申请[6]。可同时这些研究是否符合功能增强研究属于非常技术性的讨论——奥密克戎原始株嵌合体在小鼠中80%的致死率比奥密克戎强，但比原始株低，而且在实验开展前能否预见到这可能会是功能增强？

无论阴谋论支持者们如何炒作，改变不了一个基本事实：这些研究是在完全合规的安全标准下操作的。相关研究没有制造下一个新冠病毒，而是尝试解析新冠致病、传播的机制。这些知识对于科学防疫是有帮助的，相比之下那些阴谋论呢，敢说自己有什么帮助吗？

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嵌合病毒会是威胁吗？

除了实验室制造病毒外，嵌合体显示了更高的致病性本身可能也会引起很多人的焦虑。不少人或许会担心万一自然界也出现一个类似的嵌合体，还占据了主流，那我们岂不危险了？

对此，即便不考虑之前德尔塔和奥密克戎的融合病毒没占据竞争优势，也不考虑单一一个动物模型里致病性回复到接近原始株水平的实际意义，我觉得必须要注意当下人群的免疫基础意味着波士顿大学研究中的致死率结果对现实世界的参考价值是有限的。

研究里嵌合体病毒致死率80%，用的小鼠是什么？是没有接种过疫苗也没有过往感染的小鼠。这些小鼠面对病毒时没有任何免疫基础。如果是接种过疫苗，或者已经感染过病毒的小鼠呢？还会有80%的致死率吗？

参考Moderna二价疫苗的预印版论文[7]:

接种过疫苗就能显著降低病毒对呼吸道的感染严重程度

确实，病毒的进化有不确定性。比如被贩卖焦虑的人们看好的Deltacron扑街了，如今BQ.1、BA.4.6与BF.7几个株系似乎比BA.5有优势，这也不是谁能在趋势明显前就预测的。

但无论是哪个株系下进化出来的，也无论是哪两个亚株融合，新冠如今仍没有彻底的免疫逃逸。疫苗接种不仅能建立防护重症的有效免疫屏障，越来越多的证据还显示在多次接种高效疫苗或自然感染后，这种免疫屏障的完善性也会提高，对各种突变株的防护漏洞会缩小。

凭借过去三年我们累积下的对新冠病毒的了解，以及疫苗、抗病毒药物等技术手段的突破，我们完全有资本泰然面对病毒，没必要被一些靠贩卖焦虑博眼球的声音叨扰。

参考文献

[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.13.512134v1.article-info

[2] https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35104835/

[4] https://www.bu.edu/articles/2022/neidl-researchers-refute-uk-article-about-covid-strain/

[5] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204717119#executive-summary-abstract

[6] https://www.statnews.com/2022/10/17/boston-university-researchers-testing-of-lab-made-version-of-covid-virus-draws-government-scrutiny/

[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.12.507614v1.full.pdf

本文经授权转载自微信公众号“一个生物狗的科普小园”。

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