能治癌症的mRNA疫苗将问世，值得期待吗？_风闻

　　即使上市也不能完全取代其他方法

　　撰文 | 燕小六

　　“基于mRNA技术的癌症疫苗最快可能在2030年前问世。”近日，德国生物技术公司BioNTech联合创始人夫妇Uğur Şahin教授和Özlem Türeci教授告诉BBC。

　　相关消息经国内媒体报道后，快速登上热搜。大量评论称，接种疫苗、杜绝癌症，将是近代以来最伟大的发明之一。

　　但这份厚望纯属误读。

　　美国丹娜-法伯癌症研究所信息显示，根据作用机理，现有癌症疫苗分为两类。一是预防病毒感染、避免癌症发生。“代表人物”有已上市的HPV疫苗、乙肝病毒疫苗。

　　第二是在癌症发生后接种的“治疗性疫苗”，旨在激活免疫系统，针对性杀伤癌细胞，属于免疫治疗范畴。

　　“新闻提到的mRNA癌症疫苗，就是治疗性疫苗。与目前公众所认知的防癌疫苗在制备工艺和作用机制上均有差异。”《漫话疫苗》作者邵忆楠告诉“医学界”。

　　“相关研发已缓慢发展20多年。”英国皇家药物学会下属“制药杂志”今年8月刊文称，基于mRNA开发癌症疫苗仍属于前沿领域，“才刚刚开始。”

　　图片说明：德国生物技术公司BioNTech联合创始人夫妇Uğur Şahin教授（左）和Özlem Türeci教授。/BBC

　　“疫苗”怎么还能治病？

　　根据BioNTech公司官网信息，目前该司有14个进入临床研究的mRNA癌症疫苗，覆盖黑色素瘤、直肠癌、头颈癌、实体瘤等多个癌种。

　　有一些展现出令人鼓舞的效果。

　　在2022年度美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，该司公布癌症疫苗BNT122的Ⅰ期积极结果。数据显示，接受手术切除的胰腺癌患者联用BNT122、PD-L1阻断剂以及化疗，安全性高、疗效良好。有50%（8/16）的患者18个月后无复发。

　　“制药杂志”指出，mRNA技术可以把特异性肿瘤抗原的遗传基因，输送至人体，诱导细胞、产生抗体，从而激活免疫反应，在全身搜索、攻击、摧毁癌细胞。这一过程充分利用人体免疫原理，或是其得名“疫苗”的原因。

　　免疫系统一旦被唤醒，还能长期保留对异常抗原的记忆，从而在癌症复发时再次行动。BioNTech公司对一些接受长期免疫监测的患者进行研究，就发现一些应答者体内存在记忆T细胞，以及辅助性和细胞毒性T细胞反应。

　　同样占据mRNA技术高地的Moderna（莫德纳）公司，也有多款在研的治疗性癌症疫苗。

　　当地时间今年10月12日，Moderna公司宣布与制药企业默沙东合作，联合开发并销售一款产品。2019年，Moderna曾初步公开该mRNA癌症疫苗联用默沙东抗PD-1药物帕博利珠单抗的Ⅰ期数据，称对恶性肿瘤的控制率达90%。这超过了当时很多上市药物。

　　今年10月1日，《柳叶刀-肿瘤学》发表综述称，mRNA治疗性癌症疫苗具有诸多优势。包括耐受性好，无基因组整合风险，没有传染性，易降解，易激活和维持体液、细胞免疫，生产周期短，生产成本低。

　　该文指出，在ClinicalTrials.gov注册的相关临床研究共计17个。

　　中国在这条赛道上也不落人后。“第一财经”信息显示，在研数量达18个。

　　研发有多难？

　　治疗性癌症疫苗并非新生事物。准确地说，它是相对较早进入研发的一种肿瘤免疫疗法。

　　2010年4月，全球首个相关药物普列威（Provenge）就在美国获批上市。该药提取患者自身免疫细胞树突状细胞（DC），在体外激活后回输，用于治疗无症状或症状轻微的前列腺癌。

　　它并没有颠覆临床。获批资料显示，相比对照组，普列威能延长中位总生存期，达4.1个月。2012年，美国上市口服雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺。中国香港中文大学研究显示，作为二线治疗，恩杂鲁胺能延长中位总生存期达15.8个月；作为三线及以上治疗，达7.4个月。

　　普列威价格高昂、治疗方案复杂，也很劝退医患。2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2020）公布数据显示，上市10年，约3万名男性患者被处方普列威。同期，美国每年新增前列腺癌患者约19万名。

　　在研究阶段“扑街”的治疗性癌症疫苗更是不胜枚举。包括脑癌疫苗Rintega、胰腺癌疫苗algenpantucel-L等。

　　有分析指出，研究结果不尽如人意，很大一部分原因在于癌细胞抗原的多样性，癌细胞能逃逸免疫，以及免疫反应不足等问题。

　　目前，美国有几十种技术路径、细胞来源不同的在研治疗性癌症疫苗。其作用机理和mRNA癌症疫苗相似：使用某一种癌细胞类似物，引起免疫反应、铸就免疫记忆。

　　但不论采用哪一种技术，第一步也是极关键的一步，是识别出有意义的癌细胞抗原，让它去锻炼免疫系统。这样，癌症疫苗才能仅针对癌细胞，却不伤害健康组织。

　　光找到特异性抗原还不够。每个癌症患者都是“独特”的，尤其是其呈递抗原特性和免疫激活能力不同。若是研究通用的癌症疫苗，不同患者使用后效力不一。这会增加研发难度。

　　此外，癌细胞善于伪装，能通过突变、改变表面蛋白，而逃避免疫系统的监测和攻击。这可能影响癌症疫苗的效用。

　　综合媒体报道，找到最可行的给药方式，对肿瘤的杀伤力不够强等，也是未来需要解决的难题。

　　还有科学家提出，随着肿瘤治疗技术的提升，治疗性癌症疫苗在未来的应用场景可能有限。上海公共卫生临床中心转化医学研究院院长徐建青告诉“第一财经”：“未来十年肿瘤治疗技术将会面临重大的变革，治疗性疫苗可能会因为溶瘤病毒疗法技术等的快速发展而失去一部分价值，可应用的场景也会受限。”

　　时间是研发的最大敌人。以mRNA治疗性癌症疫苗为例，现阶段初露峥嵘的几个产品多处于Ⅱ期临床。根据前述《柳叶刀-肿瘤学》文章，仅1个进入Ⅲ期。

　　BBC援引BioNTech公司创始人发言称，对治疗性癌症疫苗研发持谨慎态度。“通过新冠疫苗的研发和产业化，BioNTech已经更好地了解了人的免疫系统如何对mRNA疫苗作出反应。新冠疫苗紧急研发和推广，也锻炼了药品监管部门的行政能力。这些都能够加速未来癌症疫苗的上市。”

　　医学科普博主“庄时利和”发文称，即使mRNA疫苗技术用于癌症治疗获批，也不是说就可以完全取代其他标准治疗。就像PD-1一样，起码目前对于大多数早期实体瘤而言，手术是唯一的根治方式。在癌症治疗领域，每种治疗手段都有其优势和劣势，综合运用是最关键的。

　　参考资料：

　　[1]BioNTech:Could Covid vaccine technology crack cancer?.BBC

　　[2]Can mRNA Vaccines Help Treat Cancer?.NIH

　　[3]Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment.The Lancet Oncology.VOLUME 23,ISSUE 10,E450-E458,OCTOBER 01,2022.doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00372-2

　　[4]How close are we to developing an mRNA cancer vaccine?.pharmaceutical journal