科学家发现一种靶向RNA的新型毒素，具有强大的抗菌活性_风闻

Pseudomonas aeruginosa

有些细菌就像刺客一样，悄悄潜到细菌或宿主细胞“背后”，用致命毒素杀死这些竞争对手。

ADP-核糖基转移酶（ART）是最早发现的细菌毒力因子之一。典型的 ART毒素会被输送到宿主细胞中，然后开始它们的“刺客”之旅——修饰必需蛋白质，让细胞过程失活，促进发病机制。

最早被确认的ART是白喉毒素（Diphtheria Toxin）。白喉是一种由白喉棒状杆菌引起的急性呼吸道感染病，严重者全身中毒症状明显，可并发心肌炎和周围神经麻痹。然而，科学家们发现，引起该疾病症状的是细菌产生的毒素，而不是细菌本身。破伤风和百日咳也是如此。

近日，发表在《Molecular Cell》上的一项新研究中，来自麦克马斯特大学的研究团队又发现了一种由铜绿脓假单胞菌产生的ART毒素，这种毒素特异性靶向RNA，而非蛋白质。该研究打破了ART仅靶向蛋白质的既定先例，并揭示了以前未描述的细菌拮抗机制。该研究结果将为开发新型抗生素开辟了新的途径。

争夺有限的资源是细菌生命中不可避免的过程。因此，选择压力导致了机制的演变，以帮助竞争胜出者获得比其他细菌更胜一筹的优势，例如利用分泌系统将蛋白质从细菌细胞质运输到周围环境中，以让细菌与周围环境相互作用并改变环境。其中一种蛋白质输出途径是VI型分泌系统，这是一种跨革兰氏阴性菌细胞包膜的多蛋白复合物，其功能是将有毒效应蛋白输送到附近的原核和/或真核细胞中。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种广泛分布于土壤、水、空气、人体皮肤和肠道的细菌。它编码三种VI型分泌系统（T6SS），即H1-T6SS、H2-T6SS和H3-T6SS。H1-T6SS被认为是一种严格的细菌靶向途径；相比之下，H2--T6SS和H3-T6SS通过作为靶向宿主细胞并促进铜绿假单胞菌感染的毒力因子参与发病机制。有意思的是，已知H2-T6SS的效应蛋白被发现既可以靶向细菌，也可以靶向宿主细胞。这意味着，H2-T6SS是一种“跨界”T6SS。

然而到目前为止，科学家们对H2-T6SS的抗菌活性及其输出效应蛋白的特性仍不了解，这主要是因为当铜绿假单胞菌在实验室培养条件下生长时，H2-T6SS会处于静息状态。

在这项新研究中，研究人员尝试分析了H2-T6SS的抗菌效应蛋白库，并从中发现该途径会输出一组效应蛋白来自杀死竞争对手。

其中一种效应蛋白被命名为RhsP2，它是一种将腺苷二磷酸核糖（ADPR）分子添加到RNA中的酶。RhsP2需要同源的刺突蛋白VgrG将其转运到竞争对手细胞中，并显示出强大的杀菌活性。

研究人员发现，RhsP2的毒素结构与蛋白质靶向的ADP-核糖基转移酶（ART）相似，例如白喉毒素。然而，RhsP2不能修饰蛋白质底物，而是催化RNA在2’-羟基上ADP-核糖基化。此外，他们还发现，RhsP2作用于RNA，并且不是通过序列特异性来识别底物的，而是识别形成双链RNA（dsRNA）的结构进行靶向修饰。因此，其活性与已确定的细胞靶点高度混杂。

使用生化方法，研究人员发现RhsP2的细胞底物非常多样化，包括许多结构化非编码RNA（ncRNA）和整个tRNA池。RhsP2的高度混杂特性意味着该酶引起的细胞中毒源于对多种必要细胞过程的抑制。

像人类一样，细菌需要正常运转的RNA才能生存。因此，这项研究意义重大，因为它表明这种毒素靶向其他细菌赖以生存的RNA分子，从而有效地使它们失去功能。

总之，这些数据证明了以前未描述的细菌拮抗机制，并揭示了ADP-核糖基转移酶催化的前所未有的活性。研究人员表示，这种新发现的毒素可以用于开发新一代的抗生素。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.08.015