Cell重磅综述：治疗性抗体的设计_风闻

抗体药物是生物制药领域的重要组成部分，目前美国 FDA 批准上市的抗体药物已超过百种，用于治疗多种人类疾病。自2014年以来美国 FDA 或欧洲 EMA 每年批准6-13种抗体药物。由于癌症或其他疾病的复杂性，通常需要药物通过多种机制发挥作用。近日，Genentech 的科学家在 Cell 发表了题为：Designing antibodies as therapeutics 的综述文章，对治疗性抗体的研究进展进行汇总。

抗体药物常见作用机制包括：1）配体-受体相互作用的破坏；2）通过抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬，清除靶细胞；3）双特异性抗体T细胞接合器；4）通过增强内化和降解下调受体；5）靶向给药。为了更好的开发药物，需要根据药物不同作用机制设计不同的抗体。大多数获批抗体为IgG形式，但现在抗体-药物偶联（ADC）、抗体片段（如纳米抗体）及双特异性抗体（BsAb）研究更加火热。

抗体类型截止2022年5月，已有46个抗体药物获批用于癌症治疗，其主要形式为IgG，还有11种ADC和2种双特异性抗体。在癌症抗体中常见的靶点有B细胞谱系标记物（如CD19、CD20、EGFR、HER2）、免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1）、VEGF等。抗体-药物偶联物（ADC）是抗癌抗体的常见形式，已有11种获批药物，并且有多于80种ADC正在临床开发中。ADC是结合抗体靶向能力与通过连接体连接的细胞毒性有效负载的复杂分子。在获批的11种ADC药物中有6种用于治疗血液恶性肿瘤，而正在进行的临床试验中大多数靶向实体瘤。双特异性抗体通过稳定的抗体工程解决方案，促进重链异二聚体和同源重链对的形成，应用于肿瘤的治疗。随着研究的深入，双特异性药物还用于更多的临床研究，如micizumab（抗因子IXa/X）获批用于治疗血友病A，而faricimab（抗VEGF/Ang-2）获批用于眼科治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。在自身免疫中，双特异性的应用包括促炎性细胞因子的双重阻断。例如，romilkimab（抗IL-4/IL-13）最近完成了一项弥漫性系统性硬化症的2期研究。有些抗肿瘤抗体存在严重的安全性问题，比如有些靶点在正常组织中也会表达，因此需要设计多种触发因子激活的抗体。如果触发因子存在于非肿瘤部位，则可能导致不必要的激活并引起毒性。需要更多的研究来了解人类肿瘤和非肿瘤组织中的抗体激活触发因素，并建立用于患者和病变分层的生物标志物。

可激活抗体研究进展抗体治疗的一个主要新兴主题是将抗体递送至选定的器官和组织，如玻璃体内注射可有效将抗体递送至眼部治疗严重眼科疾病。同样，抗体制备技术也在不断突破发展，先后出现了杂交瘤单克隆抗体技术、噬菌体文库展示技术、单B细胞制备抗体技术、全人源抗体筛选技术等。其中，杂交瘤技术作为经典的单克隆抗体制备技术，在历经五十年的更新和完善后，仍在成药性抗体开发过程中，发挥着至关重要的作用。